Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crónicas no transmisibles más importantes y uno de los principales factores de riesgo cardiovascular. La prevalencia estimada de DM en la población general es de alrededor del 9.3%, aunque en sujetos mayores de 65 años sería hasta del 19%. El incremento de la prevalencia en los últimos años representa un aspecto de gran preocupación a nivel de salud pública. Cabe mencionar que alrededor de una de cada cuatro personas con DM desconoce padecer la enfermedad; además, entre los pacientes con diagnóstico, menos de la mitad presentan control glucémico adecuado. La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbimortalidad en personas con DM. La prevalencia de ECV varía según la población y la edad, pero sería de entre 30% y 40%; la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca (IC) son las complicaciones más frecuentes. Las personas con DM tienen el doble de riesgo de presentar ECV, y entre 2.5 y 5 veces mayor riesgo de manifestar IC. Por otra parte, la DM sigue siendo la causa más frecuente de diálisis, de amputaciones de etiología no traumática y de ceguera en adultos.

Definición

La DM es un trastorno metabólico crónico, caracterizado por la elevación de la glucemia, con alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas, como consecuencia de resistencia a la insulina, el déficit de su secreción o ambos. Los criterios para el diagnóstico de DM incluyen uno de los siguientes: síntomas característicos de DM (poliuria, polidipsia y pérdida de peso) con glucemia plasmática aislada ≥ 200 mg/dl; glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dl (posterior a un ayuno de 8 horas); glucemia a las 2 horas de la ingestión de 75 g de glucosa anhidra, en el contexto de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), ≥ 200 mg/dl, y hemoglobina glucosilada (HbA_1c) ≥ 6.5%. En ausencia de hiperglucemia franca, estos criterios deben ser confirmados mediante la repetición de alguna de las determinaciones. Los pacientes con glucemia de ayunas alterada (GAA) son aquellos que presentan valores de glucosa en sangre de entre 100 mg/dl y 125 mg/dl, mientras que los sujetos con intolerancia a la glucosa son aquellos que tienen glucemia basal en la PTOG menor de 126 mg/dl, pero a las 2 horas, valores de entre 140 mg/dl y 199 mg/dl. La GAA y la intolerancia a la glucosa son factores de riesgo para ECV y de DM.

Rastreo de la DM

El diagnóstico temprano de algún grado de disglucemia es fundamental, ya que impacta en forma directa en el pronóstico del paciente. Dado que entre el 25% y el 50% de las personas con DM permanecen sin diagnóstico, el rastreo adecuado es esencial, sobre todo en pacientes con factores de riesgo. El rastreo de la DM está indicado en pacientes con índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 25 kg/m², con uno o más factores de riesgo adicionales de riesgo, entre ellos sedentarismo, antecedentes familiares, etnias con mayor riesgo, antecedente de DM gestacional o recién nacidos con peso mayor de 4 kg, hipertensión arterial, niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) menores de 35 mg/dl o niveles de triglicéridos por encima de 250 mg/dl, síndrome de ovarios poliquísticos , HbA_1c ≥ 5.7%, intolerancia a la glucosa o GAA, otros cuadros clínicos asociados con resistencia a la insulina, y antecedente de ECV. En el resto de la población, la pesquisa de DM debería comenzar luego de los 45 años de edad. Si los resultados son normales, debería repetirse cada 3 años, o más frecuentemente según los resultados iniciales y del nivel de riesgo.

Clasificación

La diabetes se clasifica como de tipo 1 (DM1) (incluida la diabetes autoinmune latente de la edad adulta, o LADA), la diabetes tipo 2 (DM2), ciertos tipos específicos de diabetes y la diabetes mellitus gestacional. La DM1 y la DM2 son enfermedades heterogéneas en las que la presentación clínica y la progresión de la enfermedad varían considerablemente. En pacientes con DM1, la tasa de destrucción de las células beta puede ser rápida o lenta; entre el 70% y el 90% de las personas con DM1 al momento del diagnóstico presentan autoanticuerpos GAD65, IA-2 o ZnT8. La búsqueda de autoanticuerpos es importante cuando existe incertidumbre acerca del tipo de DM (DM1 o DM2). Sin embargo, la indicación de insulina depende del cuadro clínico y no de la presencia de dichos marcadores.

La DM2 representa entre el 90% y el 95% de la diabetes; las tasas más altas se registran en los países de ingresos bajos y medios. Es más frecuente en adultos, pero también afecta a un número cada vez mayor de niños y adolescentes. En la DM2, la hiperglucemia es consecuencia de la resistencia a la insulina, provocada por una combinación de factores, como la predisposición genética, el sedentarismo, el sobrepeso y el exceso de tejido adiposo visceral. La edad, la obesidad, el estilo de vida poco saludable y, en las mujeres, el antecedente de diabetes gestacional, son factores de riesgo.

Existen formas híbridas de diabetes como la LADA y la DM2 propensa a la cetosis. La LADA es una forma de enfermedad mediada por el sistema inmunitario de evolución lenta, con mayor frecuencia en adultos con DM2 aparente, pero con autoanticuerpos pancreáticos GAD, IA-2 o ZnT8. Este grupo de personas no requiere habitualmente tratamiento con insulina al momento del diagnóstico, pero progresa más rápidamente al reemplazo hormonal que las personas con DM2 típica.

Tratamiento

Nutrición

El estilo de vida con un plan de alimentación individualizado reducido en calorías es muy eficaz para prevenir la DM2 y mejorar otros marcadores cardiometabólicos, como la presión arterial, los lípidos y la inflamación. En el Diabetes Prevention Program, la modificación intensiva del estilo de vida redujo la incidencia de DM en un 58% a los 3 años de seguimiento. Las características de la dieta, en términos de la distribución de macronutrientes, deben basarse en una evaluación individualizada de los patrones alimentarios, las preferencias y los objetivos metabólicos. La terapia nutricional desempeña un papel fundamental en el tratamiento de la diabetes, y cada persona con diabetes debe participar activamente en la educación, el autocontrol y la planificación del tratamiento con su equipo de atención médica. Los planes individualizados de alimentación se asocian con disminuciones absolutas de la HbA_1c de entre 1% y 1.9% en personas con DM1, y de entre 0.3% y 2.0% en aquellas con DM2.

Actividad física

La actividad física retrasa la evolución de la intolerancia a la glucosa a la DM2 y la aparición de sus complicaciones. El ejercicio aeróbico y de fuerza mejoran la acción de la insulina, el control glucémico, los niveles de lípidos y la presión arterial. El ejercicio aeróbico estructurado y el ejercicio de fuerza reducen la HbA_1c en aproximadamente 0.6% en pacientes con DM.

Objetivos glucémicos

Un metanálisis de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT, en los cuales se compararon los efectos de un tratamiento intensivo de la glucemia respecto de tratamiento estándar, sugirió que en la DM2, una reducción de la HbA_1c del 1% se asocia con una disminución del riesgo relativo del 15% de infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal. En general, es necesario un seguimiento prolongado para observar un efecto beneficioso sobre las complicaciones macrovasculares. Los niveles de HbA_1c < 7% o de 6.5% reducen el riesgo de nefropatía y retinopatía. Sin embargo, el nivel óptimo de HbA_1c debe determinarse en cada paciente.

Tratamiento farmacológico

Biguanidas. Actualmente, la única biguanida disponible es la metformina, un fármaco que ejerce un mecanismo de acción complejo con efectos a nivel hepático, intestinal y muscular; la metformina reduce los niveles de glucosa, en parte, al mejorar la sensibilidad a la insulina. En un subanálisis del estudio UKPDS, la metformina se asoció con reducción significativa del riesgo de IAM y de mortalidad por cualquier causa, relacionada con DM. La metformina representa el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes con DM2.

Sulfonilureas. El efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas (SU) deriva de la estimulación de la liberación de insulina por medio del bloqueo de los canales de potasio en las células beta. Las SU incluyen la glibenclamida, la glimepirida, la glipizida y la gliclazida; las dos últimas presentan menor riesgo de hipoglucemia, y por no presentar metabolitos activos, pueden ser utilizadas en pacientes con tasas de filtrado glomerular (TFG) más bajas. La información en conjunto sugiere que estos fármacos serían seguros desde el punto de vista cardiovascular. Por su efecto hipoglucemiante y su bajo costo, este grupo farmacológico continúa siendo una opción terapéutica en pacientes con bajo riesgo de hipoglucemia; la glibenclamida se asocia con mayor riesgo de hipoglucemia.

Tiazolindindionas. La pioglitazona y la rosiglitazona son sus principales exponentes. Se caracterizan por estimular los receptores PPAR gamma que intervienen en el metabolismo glucémico; además, ejercen efectos a nivel lipídico, en el tejido adiposo y en la función endotelial, y acción antiinflamatoria. En el estudio RECORD, el agregado de rosiglitazona al tratamiento antidiabético en pacientes con DM2 no se asoció con incremento de la mortalidad cardiovascular o por cualquier causa, aunque se registró mayor riesgo de IC y de fracturas. La información global indica que si bien algunos pacientes podrían beneficiarse con el uso de este grupo de fármacos, estos no deben utilizarse en sujetos con riesgo de IC.

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Estos fármacos inhiben la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DDP-4), de modo que se inhibe la degradación del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, por su sigla en inglés). Los inhibidores de la DDP-4 ejercen un efecto moderado sobre el control glucémico, pero no se acompañan de riesgo de hipoglucemias y no se asocian con efectos adversos ni interacciones medicamentosas de relevancia. Diversos estudios analizaron la seguridad cardiovascular de la saxagliptina, la sitagliptina, la alogliptina y la linagliptina en más de 40 000 pacientes con DM2 con diferente riesgo cardiovascular. Si bien no demostraron beneficios cardiovasculares, estos fármacos fueron seguros (no inferiores con respecto al placebo) en términos del índice de eventos cardiovasculares graves, la mortalidad por cualquier causa o la mortalidad por causas cardiovasculares. No obstante, la saxagliptina se asoció con aumento del riesgo de internaciones por IC. Este grupo de fármacos permite alcanzar mejor control metabólico con un buen perfil de seguridad, por lo que es particularmente útil en pacientes añosos, frágiles o con alto riesgo de hipoglucemia.

Fármacos con beneficio cardiovascular demostrado

Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2, por su sigla en inglés), como la empagliflozina, la canagliflozina, la sotagliflozina y la dapagliflozina, y los agonistas de los receptores GLP-1, como la lixisenatida, la exenatida, la liraglutida, la semaglutida, la albiglutida, la efpeglenatida y la dulaglutida, se consideran seguros desde el punto de vista cardiovascular, y su uso parece asociarse con reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los inhibidores del SGLT2 ejercen efecto antidiabético por inhibición de dicho cotransportador ubicado en el segmento contorneado del túbulo proximal, el cual es responsable de la absorción del 90% de la glucosa excretada, generando glucosuria y natriuresis. Estos efectos permiten la reducción de la glucosa sin riesgo de hipoglucemia, del peso corporal y de la presión arterial.

Los agonistas del receptor del GLP-1 aumentan la secreción de insulina y disminuyen la liberación de glucagón mediante un mecanismo dependiente de la glucosa, con riesgo bajo de hipoglucemia. Son más eficaces que los inhibidores del SGLT2, en términos de la reducción de la HbA_1c y el peso corporal. A diferencia de los inhibidores del SGLT2, los resultados de los estudios de seguridad cardiovascular fueron más heterogéneos, por tratarse de moléculas con estructuras farmacológicas diferentes. La información global sugiere que ciertas moléculas de este grupo de fármacos se asocian con reducción del riesgo de eventos cardiovasculares graves y de mortalidad en pacientes con ECV establecida y sin ECV previa. Además, serían beneficiosos para la reducción y la progresión de la albuminuria. Es importante resaltar que el uso de agonistas de los receptores del GLP-1 se asocia con mayor pérdida de peso y reducción de la HbA_1c, en comparación con el resto de los fármacos antidiabéticos.

Diversos análisis post hoc mostraron beneficios cardiovasculares con el uso de inhibidores del SGLT2 o agonistas del GLP-1, de manera independiente de la terapia con metformina.

Insulina

El reemplazo hormonal con insulina es, a pesar de los avances en el tratamiento farmacológico, una estrategia para el control de la hiperglucemia en pacientes con DM2 que no responden a otros agentes antidiabéticos. La evidencia respalda la seguridad cardiovascular de la insulinoterapia.

Cirugía metabólica

Entre las múltiples técnicas quirúrgicas aprobadas en cirugía bariátrica indicada en función del IMC, la evidencia señala que la derivación gástrica en Y de Roux se asocia con mejores resultados respecto a la gastroplastia vertical o manga gástrica. Cabe destacar que la cirugía metabólica es una herramienta más en el tratamiento de pacientes con diabetes. La diabetes y la obesidad son enfermedades crónicas, de modo que se aconseja continuar tanto la terapia oral como la inyectable para evitar recidivas y nueva ganancia de peso.

Poblaciones especiales

La DM1 representa menos del 10% de los casos de diabetes. Se caracteriza por la destrucción de las células productoras de insulina del páncreas, en general, causada por una reacción autoinmunitaria. Se presenta con mayor frecuencia en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Los pacientes con DM1 menores de 40 años tienen un riesgo relativo más alto de presentar un evento coronario, y el riesgo es aún mayor en aquellos diagnosticados a menor edad. La neuropatía autonómica cardíaca (NAC) puede afectar hasta el 40% de las personas con DM1, con anormalidades en la respuesta cardíaca ante diferentes estímulos; los pacientes presentan taquicardia en reposo, hipotensión ortostática, pérdida de la declinación nocturna de la presión arterial, intolerancia al ejercicio, isquemia miocárdica silente y mayor riesgo de muerte súbita. La nefropatía diabética es otra complicación frecuente en la DM1, fuertemente asociada con ECV. El riesgo de mortalidad por todas las causas aumenta con la gravedad de la enfermedad renal, desde la microalbuminuria hasta la macroalbuminuria y la enfermedad renal terminal. Los pacientes con DM1, dada la deficiencia absoluta de insulina, pueden presentar mayor variabilidad glucémica (VG) que los pacientes con DM2. El aumento de la VG, incluso con HbA_1c en el espectro de normalidad, aumenta en casi 3 veces el riesgo de mortalidad cardiovascular. La hipoglucemia grave también se relaciona con mayor riesgo de mortalidad después de un evento cardiovascular.

La diabetes gestacional se define como la alteración de la tolerancia a la glucosa que se manifiesta o diagnostica durante la gestación. En la mayoría de los casos, el trastorno de la glucosa revierte después del parto, pero el riesgo de presentar DM2 en el futuro es 8.3 veces mayor que en las mujeres sin diabetes gestacional.

El abordaje de adultos mayores con diabetes se complica por la heterogeneidad clínica, cognitiva y funcional. Además, los adultos mayores de 75 años, con múltiples comorbilidades, están ausentes o poco representados en los ensayos clínicos, motivo por el cual las indicaciones basadas en dichos estudios deben interpretarse y aplicarse con cautela y requieren estricta vigilancia.

La enfermedad renal es una complicación frecuente de la DM y se asocia con el mayor riesgo de ECV. Aproximadamente el 30% de los pacientes con DM1 y el 40% de los sujetos con DM2 presentarán enfermedad renal. La enfermedad renal crónica se define en presencia de TFG < 60 ml/min, de manera sostenida durante > 90 días. La reducción de la TFG restringe el uso de varios fármacos antidiabéticos orales; por ejemplo, la metformina debe usarse con precaución hasta con valores de TFG de 30 ml/min; las SU excretadas por vía renal pueden acumularse y aumentar la probabilidad de hipoglucemia, mientras que los agonistas de los receptores del GLP-1 liraglutida, dulaglutida y semaglutida se pueden administrar con TFG > 15 ml/min. A medida que la función renal se deteriora está indicado el uso de insulina en lugar de hipoglucemiantes orales. Los nuevos fármacos antidiabéticos han demostrado efectos beneficiosos sobre las complicaciones renales.

Conclusión

Los pacientes con DM presentan mayor riesgo de complicaciones y de mortalidad. La planificación de los tratamientos, la evaluación completa y el seguimiento para prevenir o retrasar la aparición de complicaciones son pilares fundamentales del abordaje de estos pacientes, el cual debe ser multidisciplinario. Si bien el control apropiado de la glucemia es decisivo ya que reduce el riesgo de complicaciones, por sí solo es insuficiente para reducir el riesgo de ECV.