Introducción

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de larga duración o con diabetes mal controlada a pesar del uso de hipoglucemiantes orales, la insulina sigue siendo una opción terapéutica útil. Las guías recientes avalan el agregado de terapia inyectable a base de incretinas, como agonistas de los receptores del péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1 receptor agonists [GLP-1 RA]), para el control de la glucemia, en vez de insulina basal, en pacientes con control inadecuado de la glucemia. Sin embargo, debido al costo y a los síntomas gastrointestinales asociados con los GLP-1 RA, la insulina basal sigue siendo muy utilizada en la práctica clínica, como primera terapia inyectable. Las guías también recomiendan el agregado de GLP-1 RA para pacientes que utilizan más de 0.5 UI/kg por día de insulina basal, antes de intensificar la terapia con insulinas de acción corta antes de las comidas (insulina prandial).

Los GLP-1 RA se asocian con índices similares o algo mejores de control de la glucemia, con índices más bajos de hipoglucemia y con más pérdida de peso o menos ganancia de peso, en comparación con el agregado de insulina prandial, en pacientes que reciben insulina basal. Sin embargo, el agregado de insulina prandial sigue siendo una opción terapéutica válida para individuos con DM2 y mal control de la glucemia a pesar del uso de insulina basal.

La tirzepatida es un polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa que se administra una vez por semana; este GLP-1 RA ha sido aprobado para el tratamiento de la DM2. En el programa de ensayos clínicos de fase III SURPASS, la tirzepatida en todas las dosis analizadas se asoció con reducciones significativas de los niveles séricos promedio de hemoglobina glucosilada (HbA_1c), de entre 1.9% y 2.6%, y con pérdida de peso de entre 6 kg y 13 kg (7% a 14%) en todos los estadios de tratamiento para la diabetes. En el SURPASS-6 se analizaron la eficacia y la seguridad del agregado de tirzepatida al tratamiento con insulina basal, respecto del agregado de insulina prandial lispro (IPL) tres veces por día, en sujetos adultos con control inadecuado de la glucemia en el contexto del tratamiento con insulina basal, en combinación o no con metformina.

Pacientes y métodos

El estudio abierto, multicéntrico, de grupos paralelos, aleatorizado, de 52 semanas y de fase IIIb se llevó a cabo en 135 centros y hospitales de la Argentina, Bélgica, Brasil, República Checa, Alemania, Grecia, Hungría, Italia, Méjico, Rumania, Rusia, Eslovaquia, España, Turquía y los Estados Unidos. Se analizaron sujetos de 18 años o más con diabetes mal controlada a pesar del uso de insulina basal (insulina NPH, insulina glargina, insulina detemir o insulina degludec), en combinación o no con hipoglucemiantes orales. Los pacientes debían tener niveles de HbA_1c de entre 7.5% y 11%, e índice de masa corporal (IMC) de entre 23 y 45 kg/m². Los individuos que reunieron los criterios de inclusión cambiaron su tratamiento antidiabético por insulina glargina (100 UI/ml) e interrumpieron el uso de hipoglucemiantes orales, con excepción de la metformina, durante un período de estabilización de hasta 10 semanas antes de la asignación a los grupos. Durante este lapso, la dosis de insulina glargina se ajustó de manera de lograr valores de glucemia en ayunas de entre 100 y 125 mg/dl. Los pacientes con concentración de HbA1c de 7.5% o más alta fueron asignados de manera aleatoria a tirzepatida una vez por semana por vía subcutánea en dosis de 5, 10 o 15 mg, o a IPL (100 UI/ml) durante 52 semanas, seguidas de otras 4 semanas para la valoración de la seguridad del tratamiento.

El criterio principal de valoración fue la no inferioridad estadística de la tirzepatida (cohorte combinada) respecto de la IPL, en términos del cambio en los niveles de HbA_1c, respecto de los valores de inicio. La superioridad estadística de la tirzepatida en los niveles de HbA_1c y el peso corporal, y el porcentaje de pacientes con HbA_1c de menos de 7% en la semana 52 fueron algunos de los criterios secundarios de valoración. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos en general, los efectos adversos que motivaron la interrupción del estudio y los efectos adversos especiales, como pancreatitis, reacciones de hipersensibilidad y episodios de hipoglucemia. Se aplicaron modelos mixtos para mediciones repetidas y regresiones logísticas según el caso.

Resultados

El estudio se llevó a cabo entre el 19 de octubre de 2020 y el 1 de noviembre de 2022. Se analizaron inicialmente 2267 pacientes, 1428 de los cuales fueron asignados a los grupos y 1425 recibieron, al menos, una dosis de la medicación establecida. Las características basales demográficas y clínicas fueron similares en los dos grupos. El 89% de los pacientes completó el protocolo (entre 87% y 92% en los grupos de tirzepatida, y 87% en el grupo de IPL). La principal causa de interrupción prematura del protocolo en el grupo de tirzepatida fueron los efectos adversos, sobre todo gastrointestinales. 

Criterio principal de valoración

A partir de niveles promedio basales de HbA_1c de 8.8%, en el grupo global de tirzepatida se registró un cambio promedio de la HbA_1c de -2.1%, respecto de -1.1% en el grupo de IPL, con niveles promedio de HbA_1c en la semana 52 de 6.7%, en comparación con 7.7%. Asimismo, el grupo global de tirzepatida fue estadísticamente superior al grupo de IPL, con una diferencia estimada para el tratamiento de -0.98% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -1.17% a -0.79%; p < 0.001). 

Principales criterios secundarios de valoración

En la semana 52, de un nivel basal de HbA_1c de 8.8%, los cambios promedio fueron de -1.9% con tirzepatida en dosis de 5 mg, -2.2% en dosis de 10 mg, y de -2.3% en dosis de 15 mg. La tirzepatida fue estadísticamente superior a la IPL, con diferencias estimadas de -0.79% (IC 95%: -1.01% a -0.56%; 5 mg); -1.01% (IC 95%: -1.26% a -0.77%; 10 mg) y -1.13% (IC 95%: -1.37% a -0.90%; 15 mg; p < 0.001 para todas las dosis). Se comprobaron niveles de HbA_1c de menos de 7% en el 68% de los pacientes tratados con tirzepatida, en comparación con el 36% de los sujetos del grupo de IPL. El peso corporal basal promedio fue de 90 kg; el cambio global estimado fue de -9 kg en el grupo de tirzepatida, en comparación con 3.2 kg con IPL en la semana 52. El cambio promedio en el peso corporal fue de -6.7 kg en el grupo de 5 mg de tirzepatida, de -9.2 kg en el grupo de 10 mg de este fármaco, y de -11 kg en el grupo de 15 mg. Todas las dosis de tirzepatida fueron superiores al tratamiento con IPL. 

Criterios secundarios adicionales y exploratorios de valoración

Se observaron reducciones más importantes de la glucemia en ayunas con todas las dosis de tirzepatida, respecto de la IPL, en la semana 52. Las reducciones en la glucosa a las 2 horas de la ingesta alcanzaron valores de entre 65 y 78 mg/dl en los grupos de tirzepatida, en comparación con 65 mg/dl en el grupo de IPL. Se observaron niveles de HbA_1c de 6.5% o menos en el 56% de los pacientes asignados a tratamiento con tirzepatida, y en el 22% de los asignados a IPL, en tanto que se registraron valores de HbA_1c < 5.7% (criterio exploratorio de valoración) en el 18% y 3% de los grupos, respectivamente. Para la estimación de eficacia, más pacientes lograron niveles de HbA_1c de menos de 7% sin hipoglucemia clínicamente significativa en el grupo de tirzepatida (53% a 75%), respecto de IPL (13%). Se observó reducción del peso corporal de 5% como mínimo en el 62% al 78%, reducciones de al menos 10% en el 32% al 57%, y disminuciones de por lo menos 15% en el 13% al 37% de los pacientes asignados a tirzepatida (criterio exploratorio de valoración). El IMC promedio y la circunferencia de la cintura disminuyeron significativamente en el grupo de tirzepatida, pero aumentaron en los pacientes asignados a IPL. Los niveles de triglicéridos, colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad, colesterol asociado con lipoproteínas de muy baja densidad y colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad se redujeron de manera significativa con el uso de tirzepatida en todas las dosis; el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad aumentó significativamente en el grupo de tirzepatida en dosis de 10 mg y de 15 mg, respecto de IPL, en la semana 52.

La dosis de insulina glargina disminuyó con el tiempo en el grupo de tirzepatida; entre 8% y 19% de los pacientes asignados a tirzepatida interrumpieron por completo el tratamiento con insulina glargina en la semana 52. 

Eventos adversos y tolerabilidad

Se registraron más efectos adversos en el grupo de tirzepatida, respecto del grupo de IPL; en cambio, se produjeron más efectos adversos graves en el grupo de IPL, especialmente hipoglucemia. Se registraron 18 (1.3%) decesos durante el estudio (3 en el grupo de 5 mg de tirzepatida, 3 en el grupo de 10 mg de tirzepatida, 1 en el grupo de 15 mg de tirzepatida, y 11 en el grupo de IPL). Ninguna de estas muertes se consideró relacionada con el tratamiento asignado. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de tirzepatida fueron los gastrointestinales (náuseas, 14% a 26%; diarrea, 11% a 15%, y vómitos, 5% a 13%). La mayoría de ellos fueron de intensidad leve a moderada, transitorios y ocurrieron durante el período de ajuste de la dosis. Los índices de hipoglucemia clínicamente significativa fueron de 12% en el grupo de 5 mg de tirzepatida, 9% en el grupo de 10 mg de este fármaco, y 11% en el grupo de 15 mg, respecto de 48% en el grupo de IPL; el índice de eventos fue más bajo con tirzepatida que con IPL (0.4 y 4.4 eventos por cada año-paciente, respectivamente).

Se produjo hipoglucemia grave en 30 pacientes tratados con IPL (89 eventos) y en 3 sujetos asignados a tirzepatida (todos en el grupo de 10 mg; 17 eventos). No se registró ningún caso de pancreatitis; en los pacientes asignados a tirzepatida se observó una reducción de los niveles de las enzimas hepáticas. Nueve individuos tratados con tirzepatida y 2 asignados a IPL presentaron colelitiasis. Dos pacientes tratados con tirzepatida y 4 del grupo de IPL experimentaron retinopatía de reciente diagnóstico o agravamiento de la retinopatía previa. Se registraron aumentos significativos de la frecuencia cardíaca en el grupo de tirzepatida (de hasta 4.5 por minuto) y de IPL (de hasta 2.0 por minuto). El tratamiento con tirzepatida se asoció con reducción significativa de la presión sistólica y la presión diastólica promedio, respecto de la ausencia de cambios significativos en el grupo de IPL en la semana 52.

Conclusión

En el presente estudio, realizado con pacientes con DM2 y mal control de la glucemia en el contexto del tratamiento con insulina glargina, el agregado de tirzepatida una vez por semana, respecto de IPL, se asoció con reducciones más importantes de los niveles séricos de HbA_1c, mayor pérdida de peso y menos riesgo de hipoglucemia.