Introducción 

La infección por citomegalovirus (CMV) es la infección viral más prevalente después del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) y los casos resistentes y refractarios al tratamiento son difíciles de tratar. 

Esta guía en forma de preguntas frecuentes aborda el conocimiento actual y las direcciones futuras para el abordaje de las infecciones por CMV resistentes y refractarias después del TCH. 

¿Cómo se definen las infecciones y la enfermedad por CMV resistentes y refractarios?

La infección por CMV refractaria se define como el aumento de los niveles de material genético del virus en sangre o plasma en > 1 log₁₀ después de al menos 2 semanas de tratamiento antiviral adecuado. La presencia de una mutación genética viral conocida que disminuye la susceptibilidad a uno o más fármacos antivirales se considera infección por CMV resistente. Mientras, la enfermedad por CMV resistente al tratamiento se define como el empeoramiento de los signos y síntomas clínicos o la progresión de la enfermedad después de al menos 2 semanas de tratamiento antiviral adecuado. 

¿Cuáles son los factores de riesgo para la infección y la enfermedad por CMV resistente y refractaria?

Los factores de riesgo para la infección por CMV resistente y refractaria, así como para la enfermedad por CMV son similares e incluyen el TCH haploidéntico y con depleción de células T, la exposición previa a terapia antiviral, la exposición prolongada a medicamentos anti-CMV en presencia de virus replicantes y el tratamiento prolongado para la enfermedad por CMV, particularmente la encefalitis por CMV, entre otros. Por lo general, ocurren en el contexto de inmunosupresión. La infección por CMV refractaria es más frecuente que la infección por CMV resistente. El sitio más frecuente de la enfermedad por CMV es el tracto gastrointestinal. 

¿Cuáles son los signos y síntomas de la infección y la enfermedad por CMV refractaria y resistente, y qué pruebas pueden ayudar con el diagnóstico?

Los signos y síntomas de la infección y la enfermedad por CMV resistente y refractaria son similares a los de la infección o enfermedad por CMV de tipo salvaje, y se asemejan a los síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped u otras infecciones oportunistas. Se recomienda confirmar la enfermedad gastrointestinal por CMV mediante biopsia y, cuando sea posible, tomar muestras locales (lavado broncoalveolar, líquido cefalorraquídeo, humor vítreo), y realizar pruebas de susceptibilidad para guiar la terapia antiviral. 

¿Cuándo es el mayor riesgo de presentar infección y enfermedad por CMV resistente y refractaria después del TCH?

La infección por CMV resistente suele ocurrir de 2 a 4 meses después del inicio de la infección por CMV. Mientras que la infección por CMV refractaria puede ocurrir en cualquier momento después del TCH en sujetos con factores de riesgo.

¿Cuáles son las consecuencias de la infección o la enfermedad por CMV resistente o refractaria?

La infección por CMV resistente y refractaria se asocia con la enfermedad por CMV, el uso prolongado de medicamentos antivirales, la muerte (especialmente en los casos de TCH con depleción de células T) y los efectos directos e indirectos del CMV. 

Diagnóstico

¿Qué diagnósticos están disponibles para confirmar el CMV resistente?

Los ensayos de genotipo se utilizan para confirmar la presencia de mutaciones asociadas con la resistencia y se recomiendan cuando la carga viral no disminuye a pesar del tratamiento antiviral. Se recomienda que dichos ensayos se realicen en muestras tomadas de sitios relevantes, ya que el perfil de resistencia puede diferir entre las muestras de sangre o plasma y otros. Si la carga viral es < 1000 UI/ml en presencia de profilaxis con letermovir, se requiere la interconsulta con infectología para valorar los estudios de resistencia.

¿Cuál es la importancia clínica de la prueba cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa para CMV de muestras de lavado broncoalveolar?

La prueba cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para CMV de lavado broncoalveolar podría ser útil para diagnosticar la neumonía por CMV, aunque no existen valores de corte definidos, por lo que se recomienda la opinión de un experto.

¿Cuál es la importancia clínica de una muestra de biopsia que es negativa para inclusiones virales de CMV o inmunohistoquímica, pero positiva para CMV por PCR?

La presencia de material genético de CMV en muestras de biopsia no es un criterio diagnóstico de la enfermedad por CMV, pero sirve como indicio en presencia de un cuadro clínico compatible.

Tratamiento de la infección por CMV refractaria y resistente 

¿Cómo se selecciona la terapia antiviral para tratar la infección por CMV resistente y refractaria?

El tratamiento de la infección por CMV resistente y refractaria debe realizarse de forma individualizada y junto con un especialista en enfermedades infecciosas. Si existen indicios clínicos de infección por CMV resistente, se recomienda cambiar la clase de fármaco, confirmar las mutaciones de resistencia genotípica y, de ser posible, reducir la inmunosupresión. El abordaje depende de las mutaciones detectadas, pero las opciones de tratamiento son limitadas. No se recomienda el uso de monoterapia con letermovir en la infección por CMV resistente y refractaria. El maribavir demostró resultados prometedores, pero aún no ha sido aprobado para esta indicación. 

¿Cuál es el papel de las combinaciones antivirales o la inmunosupresión basada en la diana de rapamicina en células de mamífero en el tratamiento de la infección y la enfermedad por CMV resistente y refractaria?

El tratamiento antiviral combinado no se recomienda por los riesgos de toxicidad y la inmunosupresión basada en la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR) no se ha estudiado en el contexto del TCH.

¿Cuál es el papel de la terapia complementaria con inmunoglobulina intravenosa en el abordaje de la enfermedad por CMV o para la infección por CMV resistente y refractaria?

La terapia complementaria con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) no se recomienda. 

¿Cuál es el papel de la terapia complementaria con leflunomida o artesunato en el abordaje de la infección o enfermedad por CMV resistente y refractaria?

La terapia complementaria con leflunomida o artesunato pueden considerarse opciones para el tratamiento de la infección por CMV resistente y refractaria en el contexto del TCH, siempre y cuando no sea posible acceder a un ensayo clínico o a un programa de acceso temprano.

¿Cuál es la duración recomendada del tratamiento para la infección o enfermedad por CMV resistente y refractaria?

El tratamiento antiviral debe durar al menos 2 a 4 semanas, en función de la resolución de los síntomas y la viremia. 

¿Qué se entiende por profilaxis primaria y secundaria contra el CMV? ¿Qué agentes se pueden utilizar como profilaxis secundaria?

La profilaxis primaria, por lo general con letermovir, se usa antes de cualquier signo clínico o de laboratorio de infección por CMV. La profilaxis secundaria contra el CMV, preferentemente fármacos orales como el valganciclovir, se utiliza para prevenir la infección recurrente. 

¿Se puede usar el mismo agente antiviral como profilaxis secundaria en un paciente con mutaciones previas documentadas de CMV resistente?

Sí, pero depende de si la mutación de resistencia afecta de forma específica la capacidad del virus para replicarse. 

Abordaje de los efectos secundarios

¿Cómo tratar la lesión renal aguda durante la terapia con antivirales contra el CMV?

El ajuste frecuente de la dosis de la terapia antiviral contra el CMV es necesario para tratar los efectos nefrotóxicos asociados. 

¿Qué ocurre si se produce neutropenia relacionada con el tratamiento?

Para mitigar o controlar la neutropenia relacionada con el tratamiento no se recomienda reducir la dosis, ya que esto puede generar resistencia. Se puede considerar el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos, el cambio de val(ganciclovir) a foscarnet y la suspensión temporal de otros medicamentos mielosupresores no esenciales de froma inmediata.

¿Cuál es el papel de la monitorización terapéutica del (val)ganciclovir?

No se recomienda la monitorización terapéutica del (val)ganciclovir.

Inmunoterapia adoptiva de células T para la infección por CMV

¿Cuál es el papel de la inmunoterapia adoptiva de células T para el abordaje de la infección por CMV resistente y refractaria?

La inmunoterapia adoptiva de células T podría considerarse para controlar la infección por CMV resistente y refractaria, pero su acceso es limitado por las dificultades técnica, los costos, la falta de información sobre su efectividad en el contexto de altas dosis de corticoides, entre otros. 

Poblaciones especiales

¿Cuáles son las consideraciones clave para el abordaje de la infección por CMV en niños después del TCH?

Los niños son más propensos que los adultos a ser seronegativos para el CMV en el TCH, y pueden tener mayor probabilidad de experimentar infección primaria por CMV que la reactivación. Los lactantes pueden ser seropositivos para CMV debido al amamantamiento, pero los bebés sanos nacidos a término rara vez presentan enfermedad sintomática por esta fuente. La enfermedad por CMV en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave suele ser mortal, requiere tratamiento antiviral prolongado y se asocia con mayor riesgo de manifestar resistencia antiviral. El diagnóstico de la enfermedad por CMV en niños pequeños es un desafío. El abordaje de la enfermedad en los niños es igual que en los adultos, pero la profilaxis con letermovir no está aprobada en niños menores de 18 años y se puede considerar la monitorización terapéutica del fármaco en el caso del ganciclovir. 

¿Cuáles son las principales diferencias en el tratamiento del CMV para los receptores de aloinjertos de donantes con depleción de células T, sangre del cordón umbilical o haploidénticos?

Los receptores de TCH haploidéntico tienen mayor riesgo de enfermedad por CMV e infección por CMV resistente o refractaria; en consecuencia, requieren mayor control y monitoreo. 

¿Cuál es el riesgo de complicaciones relacionadas con el CMV después de la inmunoterapia de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico? 

No hay datos suficientes para recomendar la monitorización sistemática de la carga viral del CMV y la profilaxis de la infección por CMV en los receptores de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico. 

Necesidades insatisfechas y direcciones futuras

¿Cuál será el impacto de la profilaxis con letermovir en los primeros 100 días después del TCH en el momento de la infección por CMV resistente y refractaria y la enfermedad invasiva tisular?

El letermovir es más eficaz que el ganciclovir para la profilaxis primaria y reduce la viremia por CMV y el riesgo de infección por CMV resistente y refractaria. En la actualidad, se está estudiando el efecto de extender la profilaxis con letermovir hasta 6 meses después del TCH en pacientes de alto riesgo.

¿Qué antivirales contra el CMV están actualmente en desarrollo? 

Los antivirales contra el CMV actualmente en desarrollo y más prometedores son el maribavir y el filociclovir. El primero ha demostrado ser eficaz y seguro, pero aún no ha sido aprobado para tratar la infección por CMV resistente y refractaria, por lo que no debe usarse para el tratamiento de la encefalitis o retinitis por CMV. El segundo se encuentra en estudio en fase 1b.