Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) se clasifica en cinco grupos según la causa subyacente. La HP del grupo 3 es provocada por enfermedad pulmonar crónica, hipoxia o ambas. Este cuadro tiene mal pronóstico y se asocia con muerte, mayor riesgo de exacerbaciones y deterioro de la capacidad de ejercicio y de la calidad de vida. No existen terapias dirigidas para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) aprobadas para pacientes con HP del grupo 3. Las directrices actuales sugieren tratar las enfermedades subyacentes y recomiendan considerar tratamientos individuales únicamente en pacientes con HP grave del grupo 3. Los pocos estudios que evaluaron los efectos de las terapias dirigidas para la HAP en pacientes con HP del grupo 3 son heterogéneos en cuanto a la población incluida y los criterios diagnósticos, y arrojan resultados contradictorios. 

El objetivo de esta investigación fue evaluar la eficacia y la seguridad de las terapias dirigidas para la HAP en pacientes con HP grave del grupo 3.

Métodos

Este estudio observacional y retrospectivo se llevó a cabo en un hospital de Francia, desde abril de 2014 hasta junio de 2021. Se incluyeron pacientes adultos con HP grave del grupo 3, diagnosticados mediante cateterismo cardíaco derecho (CCD), que presentaban presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥ 35 mm Hg o entre 25 y 35 mm Hg con índice cardíaco bajo (< 2 l/min/m²). Todos los participantes recibieron terapias dirigidas para la HAP. Se analizaron parámetros clínicos y biológicos, la función pulmonar y el resultado del CCD antes del inicio del tratamiento y ≥ 3 meses después de este. El criterio principal de valoración fue el cambio en la prueba de la caminata de 6 minutos (PC6M) realizada en una pista de 30 m, desde el inicio hasta los 3 meses. Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en los parámetros hemodinámicos (resistencia vascular pulmonar [RVP], PAPm, gasto cardíaco e índice cardíaco), los parámetros funcionales (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF₁], capacidad vital forzada [CVF] y capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono [D_LCO, por su sigla en inglés]) y las variables biológicas (péptido natriurético tipo B [BNP] y fragmento N-terminal del proBNP [NT-proBNP]), desde el inicio hasta los 3 meses. Además, se buscó identificar factores predictivos de la respuesta al tratamiento (mejora de 30 m en la PC6M desde el inicio). Se realizaron análisis de subgrupos de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva y enfermedad pulmonar intersticial. En lo referido a la seguridad, se registró la incidencia de efectos adversos e interrupción del tratamiento por dichos efectos. Las tasas de supervivencia se calcularon mediante el método de Kaplan-Meier.

Resultados

Se incluyeron un total de 139 pacientes con HP grave del grupo 3, que fueron tratados con terapia dirigida para la HAP; de estos, 69 individuos tenían enfermedad pulmonar obstructiva y 70, enfermedad pulmonar intersticial. La media del VEF₁ fue del 48% del predicho, la media de la CVF fue del 59% de la predicha, la media de la capacidad pulmonar total fue del 92% de la predicha y la media de la D_LCO fue del 24% de la predicha. En el grupo con enfermedad obstructiva la media del VEF₁ fue de 32% del predicho y la capacidad pulmonar total del 117% del predicho; en el caso de las enfermedades intersticiales, estos porcentajes fueron 64% y 64%, respectivamente. Al inicio del estudio, la media de la PC6M fue de 310 m. El 75.5% de los pacientes tenían indicado oxígenoterapia crónica.

El promedio de la PAPm fue de 44 mm Hg y la media de la RVP, de 6.9 unidades Wood. La mayoría de los pacientes recibieron monoterapia con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (n = 128; 92%). La media de la duración del tratamiento fue de 147 días. El 67% (n = 93) de los pacientes fueron tratados durante ≥ 3 meses. El promedio del tiempo de reevaluación fue de 150 días. 

La media del cambio de la PC6M después de 3 meses de tratamiento no fue estadísticamente significativa (+1.5 m en la reevaluación, p = 0.59). El 35% de los pacientes respondieron a la terapia y presentaron una mejoría clínicamente significativa ≥ 30 m. En la cohorte general, la media de la RVP y de la PAPm disminuyeron significativamente desde el inicio en -1 unidades Wood (p < 0.001) y -4 mm Hg (p < 0.001), respectivamente, después del tratamiento. Este efecto beneficioso se observó tanto en los pacientes con enfermedad pulmonar crónica como en los sujetos con enfermedad pulmonar intersticial. La terapia dirigida para la HAP no provocó una mejora en la función pulmonar. 

En lo referido a los factores predictivos de respuesta al tratamiento, la PAPm basal fue mayor en los individuos que respondieron al tratamiento que en aquellos que no respondieron, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (46 mm Hg frente a 42 mm Hg; p = 0.09). La enfermedad subyacente no fue un indicador de respuesta a la terapia; el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento fue del 29% en el grupo de enfermedad pulmonar obstructiva, frente al 42% en el grupo de enfermedad pulmonar intersticial (p = 0.26). Los parámetros funcionales tampoco fueron predictivos de la respuesta al tratamiento. En el grupo de HP asociada con enfermedad pulmonar obstructiva no se encontró ningún factor predictivo para la respuesta al tratamiento en la PC6M. En cambio, en el grupo de HP vinculada con enfermedad pulmonar intersticial, la RVP basal fue un factor predictivo para la respuesta a la terapia; los pacientes que respondieron al tratamiento tenían una RVP basal de 7.3 unidades Wood, mientras que aquellos que no respondieron a este tenían una RVP basal de 6.1 unidades Wood (p = 0.038).

La tasa de mortalidad fue del 41% (n = 57). En general, la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento fue de 39.6 meses, y fue mayor en el grupo con enfermedad pulmonar obstructiva (67 meses) que en el grupo con enfermedad pulmonar intersticial (21.1 meses). El riesgo de muerte fue mayor en la población con enfermedad pulmonar intersticial que en la de enfermedad pulmonar crónica (hazard ratio [HR] = 2.76, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.61 a 4.92; p = 0.0002). La edad, la PAPm, el índice cardíaco, la RVP y el VEF₁ fueron factores predictivos de muerte en la población con enfermedad pulmonar intersticial. Las principales causas de fallecimiento fueron la insuficiencia respiratoria (21%) y la insuficiencia cardíaca (14%). La duración del tratamiento < 3 meses se asoció con menor supervivencia (HR = 2.73; IC 95%: 1.57 a 4.73; p = 0.0005).

El 18% de los pacientes suspendieron el tratamiento por intolerancia, sin diferencia entre los grupos de enfermedad pulmonar obstructiva y enfermedad pulmonar intersticial (p = 0.23). La causa principal de interrupción del tratamiento fue el aumento de la disnea (n = 13, 52%). No se encontró ningún factor de riesgo para el cese del tratamiento. 

Discusión

Este estudio incluye una de las cohortes más grandes de la vida real de HP grave del grupo 3 tratada con terapia dirigida para la HAP. En lo referido a la eficacia, se observó que el tratamiento específico de la HP grave asociada con enfermedad pulmonar crónica no mejoró la capacidad de ejercicio, medida con la PC6M. Solo un tercio de los pacientes presentaron una mejoría de 30 m o más en esta prueba después del tratamiento. La terapia dirigida a la HAP provocó una mejora estadísticamente significativa en los parámetros hemodinámicos. En cuanto a la seguridad, casi una quinta parte de los participantes interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos. 

Los estudios que analizaron el efecto de la terapia dirigida para la HAP sobre la capacidad de ejercicio, en pacientes con HP grave del grupo 3, arrojaron resultados contradictorios. Estos están vinculados con cuestiones metodológicas y con el hecho de que, en individuos con enfermedad pulmonar crónica, la limitación del ejercicio no solo está relacionada con el deterioro cardiocirculatorio, sino también con la reserva ventilatoria insuficiente. Las terapias dirigidas a la HAP mejoran únicamente la limitación circulatoria, por lo que sería importante determinar la etiología de las limitaciones de la capacidad de ejercicio utilizando un cicloergómetro para determinar la presencia del fenotipo vascular. Los autores de este estudio plantean que, en pacientes con HP del grupo 3 con fenotipo vascular, podría ser beneficioso el uso de terapias dirigidas para la HAP para mejorar la capacidad de ejercicio. Es importante destacar que los parámetros funcionales fueron un factor predictivo de la mejoría en la capacidad de ejercicio provocada por la terapia dirigida para la HAP. La mejora observada en los parámetros hemodinámicos fue modesta y puede no ser clínicamente relevante, dado que no hubo mejoría en la capacidad de ejercicio. Además, puede depender de otras intervenciones que reciben los pacientes con HP. El impacto de la duración del tratamiento sobre la supervivencia destaca el potencial de las terapias dirigidas para la HAP, en pacientes con HP grave del grupo 3 que son elegibles para trasplante pulmonar, para disminuir la mortalidad perioperatoria y posoperatoria debido a la HP. En conjunto, los datos de esta investigación plantean dudas acerca de la eficacia y seguridad clínica de las terapias dirigidas para la HAP en pacientes con HP grave del grupo 3. 

Conclusiones

Las terapias dirigidas para la HAP no mejoran la capacidad de ejercicio, pero podrían mejorar los parámetros hemodinámicos en pacientes con HP grave asociada con enfermedad pulmonar crónica. En estos casos, la función pulmonar preservada no parece ser un factor predictivo de respuesta al tratamiento. Además, la duración del tratamiento de más de 3 meses parece estar asociada con mayor supervivencia. El uso de cicloergómetro para identificar a los pacientes con HP grave del grupo 3 con limitación cardiocirculatoria principal, podría ser útil para predecir la respuesta al tratamiento antes del inicio de la terapia dirigida para la HAP.