Introducción

Los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) presentan riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular (ECV), y se ha visto que los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2, por su sigla en inglés) se asocian con efectos cardioprotectores, de manera independiente de la presencia de ECV establecida o del antecedente de insuficiencia cardíaca (IC). Estos fármacos reducen el riesgo de eventos cardiovasculares graves (MACE), la mortalidad por causas cardiovasculares y por cualquier causa, las internaciones por IC y la progresión de la enfermedad renal, por mecanismos complejos de acción que todavía no se conocen con precisión. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar si el tratamiento con dapagliflozina, un inhibidor del SGLT2, mejora el metabolismo de la glucosa en pacientes con DBT2 y enfermedad coronaria, por medio de la valoración de la captación miocárdica de glucosa (CMG) y la resistencia corporal total a la insulina, y determinar si estos efectos se asocian con aumento de la reserva de flujo en el miocardio (RFM). La mejor compresión de los mecanismos de acción de los inhibidores del SGLT2 en pacientes con diabetes ayudaría a comprender los beneficios de estos agentes en individuos con IC.

Pacientes y métodos

En el contexto del estudio DAPAHEART, este ensayo clínico multidisciplinario se realizó con una población seleccionada de pacientes con DBT2, sometidos a tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) para determinar la CMG y la captación corporal total de glucosa (CTG) durante el pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico (PEH); también se analizaron el flujo sanguíneo del miocardio (FSM), la RFM y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

La perfusión miocárdica cuantitativa se valoró con PET/TC en reposo y durante el estrés farmacológico con adenosina (140 µg/kg/min durante 6 min).

El criterio principal de valoración fueron los cambios en la CMG a las 4 semanas de tratamiento con dapagliflozina, respecto de los valores basales, por medio de ¹⁸F2-desoxi-2-fluoro-D-glucosa (FDG) PET/TC durante el PEH. El principal criterio secundario de valoración fue el cambio en el flujo sanguíneo del miocardio (FSM) y en la RFM, valorados con PET/TC con ¹³N-amoníaco.

El estudio de fase III, aleatorizado, de dos grupos, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos abarcó una fase de rastreo entre los días -14 y -1, una fase de 4 semanas de tratamiento a doble ciego controlado con placebo, y una fase de seguimiento de 4 semanas. Se incluyeron pacientes de entre 40 y 75 años con DBT2, sin antecedente de infarto agudo de miocardio (IAM), con enfermedad coronaria estable (estenosis coronaria entre ≥ 30% y  < 80% en una arteria principal coronaria, como mínimo), de manera independiente del antecedente de intervención coronaria percutánea y sin indicación de revascularización del miocardio, según las directrices de la European Society of Cardiology. Los pacientes debían presentar niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) de entre 7% y 8.5% en el contexto del tratamiento estable con agentes hipoglucemiantes. La diabetes debía tener una duración de menos de 10 años y los niveles de péptido-C en ayunas debían ser de más de 1 ng/ml. Los pacientes debían presentar índice de masa corporal (IMC) de entre 25 y 35 kg/m². Los participantes fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a tratamiento con dapagliflozina (10 mg por vía oral una vez por día) o placebo durante 4 semanas. Las variables de valoración se analizaron al inicio, al final del tratamiento (semana 4) y en la visita de seguimiento en la semana 8. Las diferencias estadísticas se analizaron con pruebas de la t.

Resultados

Se analizaron 16 pacientes, 8 en el grupo de dapagliflozina, y 8 en el grupo control; los análisis se realizaron con los datos completos, disponibles para 15 participantes. La adhesión a la terapia fue, en general, buena en ambos grupos; no se registraron efectos adversos graves. Los participantes de los dos grupos fueron comparables en términos de la edad, la duración de la diabetes, los niveles de HbA_1c y la función cardíaca y renal.

No se observaron cambios significativos en la CMG durante el PEH en el grupo de dapagliflozina (2.22 respecto de 1.92 μmol/100 g/min, p = 0.41), en comparación con el grupo placebo (2.00 respecto de 1.60, p = 0.5). Los pacientes tratados con dapagliflozina mostraron una mejoría significativa de la RFM (2.56 en comparación con 3.59; p = 0.006), respecto del grupo placebo (2.34 y 2.38, respectivamente; p para la interacción  = 0.001). Luego de la corrección según el índice de consumo de oxígeno del miocardio, el rate-pressure product (RPP) en reposo, se confirmó el aumento de la RFM entre los pacientes tratados con dapagliflozina (2.22, en comparación con 3.23; p = 0.008; p para la interacción = 0.019). El FSM fue significativamente más bajo en el grupo de dapagliflozina, incluso después de la corrección según el RPP en reposo (1.15 y 0.92 ml/min/g; p = 0.005), en comparación con el grupo placebo (1.20 y 1.18 ml/min/g, p para la interacción = 0.045). Se registró una tendencia en aumento en el FSM en la prueba de estrés en el grupo de dapagliflozina (2.32, en comparación con 2.64 ml/min/g), respecto del grupo placebo (2.47 y 2.36 ml/min/g; p = 0.054).

La FEVI en reposo y durante la prueba de estrés no se modificó de manera significativa en el grupo de dapagliflozina (60% en comparación con 63% en reposo, y 61% en comparación con 64% en la prueba farmacológica de estrés, p = 0.27 y p = 0.11, respectivamente), en comparación con el grupo placebo (59% y 60% en reposo, y en la prueba farmacológica de estrés, respectivamente, p = 0.77 y p = 0.66, en el mismo orden).

Se constató un incremento numérico de la CTG durante el PEH en el grupo de dapagliflozina (3.0 en comparación con 4.1 mg/kg/min, p = 0.06). Los niveles de HbA_1c disminuyeron de manera significativa luego del tratamiento con dapagliflozina (7.8%, respecto de 7.1%, p = 0.0003). No se registraron otros cambios significativos en las variables clínicas o bioquímicas, luego del tratamiento con

dapagliflozina.

Discusión y conclusión

El presente estudio tuvo por finalidad conocer los efectos del tratamiento con dapagliflozina, un inhibidor del SGLT2, sobre la perfusión y el metabolismo de la glucosa del miocardio, en pacientes con DBT2 y enfermedad coronaria estable, sin IC. El tratamiento con dapagliflozina mejoró de manera significativa la RFM y se asoció con una reducción significativa del FSM luego de la corrección según la sobrecarga del miocardio. En cambio, no se observaron efectos del fármaco sobre la CMG, aunque se registró un incremento numérico de la CTG durante el PEH. Los hallazgos para la RFM confirman los resultados referidos con anterioridad en estudios de perfusión del miocardio con PET en pacientes con DBT2 tratados con inhibidores del SGLT2.

En este estudio se demuestra, por primera vez, el incremento significativo de la RFM (FSM de estrés/FSM en reposo) en una población de pacientes con diabetes, en el contexto del uso de inhibidores del SGLT2. La mejoría obedeció a la reducción significativa del FSM en reposo y el incremento del FSM en la prueba de estrés, en el límite de la significación estadística. En particular, el tratamiento con inhibidores del SGLT2 se asociaría con aumento de la resistencia a los efectos deletéreos de la obstrucción coronaria aterosclerótica al aumentar la RFM, pero se requieren más investigaciones para analizar los posibles mecanismos fisiopatogénicos involucrados. La principal limitación del estudio tuvo que ver con su diseño exploratorio complejo y con los criterios de inclusión estrictos, motivos por los cuales sóolo se reclutó un número reducido de participantes; muchos pacientes inicialmente analizados se negaron a participar en la investigación por su complejidad y por el temor a permanecer en el hospital durante la pandemia de COVID-19. De haberse incluido un mayor número de individuos podrían haberse observado diferencias adicionales, incluso significativas. Sin embargo, se utilizaron métodos sumamente sofisticados para conocer los efectos tempranos de los inhibidores del SGLT2 sobre el metabolismo y la perfusión del miocardio, y se aplicó el procedimiento estándar para conocer la sensibilidad a la insulina, es decir el PEH, y el metabolismo del miocardio, por medio del estudio de captación de glucosa calculada por FDG PET/TC, y el FSM y la RFM (por medio de PET/TC con ¹³N-amoníaco), en una población muy bien seleccionada de individuos con DBT2 y enfermedad coronaria estable, de manera independiente del antecedente de intervención coronaria percutánea, pero sin necesidad de revascularización.  

En conclusión, los resultados del estudio indican que el uso de inhibidores del SGLT2 aumenta la RFM en pacientes con DBT2 y sugieren mecanismos para explicar los beneficios cardíacos referidos con estos agentes. Los hallazgos en conjunto permiten inferir que estos fármacos mejorarían la disfunción microvascular coronaria.