Introducción

La presencia de quistes epiteliales en ambos riñones es la característica distintiva de la enfermedad renal poliquística (ERP); los quistes aumentan en número y tamaño, y reemplazan progresivamente el parénquima renal; el resultado final es la insuficiencia renal. La ERP tiene origen genético, con inicio tardío en la forma autosómica dominante y de inicio temprano en la forma autosómica recesiva.

La forma autosómica dominante obedece a mutaciones en los genes PKD1 y PKD2. El 85% de los individuos con enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD) tiene mutaciones en el gen PKD1 (tipo 1), mientras que el 15% presenta mutaciones en el gen PKD2 (tipo 2). Estos pacientes suelen presentar, además, quistes en otros órganos, como hígado, cerebro y páncreas. La prevalencia mundial de la ERP es alta, de modo que es una causa importante de enfermedad renal crónica (10% de los casos).

Enfermedad renal poliquística autosómica dominante

La ERPAD es la enfermedad hereditaria renal más frecuente, con prevalencia global estimada de 1 por cada 800 sujetos, y de entre 1 por cada 500 y 1 por cada 1000 recién nacidos vivos. La ERPAD es una de las causas más importantes de enfermedad renal en estadio terminal (ERET) y, por ende, de terapia de reemplazo renal. La ERP no solo origina ERET en adultos, sino también en la población pediátrica. Desde hace más de 20 años es posible el diagnóstico prenatal. Se estima que aproximadamente el 2% de los niños afectados tienen manifestaciones graves. En alrededor del 30% de las personas en riesgo, el diagnóstico puede establecerse por ultrasonografía antes de los 10 años de edad, pero en el 40% de los afectados no se detectan quistes antes de los 30 años.

Las lesiones quísticas renales comprometen el funcionamiento de la nefrona, cuya primera manifestación clínica es la hipostenuria (pérdida de la capacidad para concentrar orina); posteriormente se reduce el flujo sanguíneo renal, con pérdida progresiva del parénquima. Las complicaciones características de la enfermedad incluyen la hipertensión arterial y la anemia. Asimismo, la ERP se asocia con infecciones urinarias a repetición y dolor en el dorso y los flancos. A los 70 años se observa ERET en el 70% de los pacientes con ERPAD. Estos pueden presentar, también, quistes en otros órganos, como el hígado, las vesículas seminales, el páncreas y la membrana aracnoides, así como alteraciones vasculares, entre ellas aneurismas intracraneales, dilatación del arco aórtico, disección de la aorta torácica, prolapso de la válvula mitral y hernias en la pared abdominal. Las manifestaciones clínicas se vinculan con el tamaño de los quistes y con el compromiso del parénquima. Se estima que el incremento del volumen en estos quistes es de alrededor del 5.3% al año. El gen PKD1 codifica para la proteína policistina 1, una glucoproteína transmembrana reguladora de los canales de calcio y de la homeostasis del calcio intracelular. También cumple un papel muy importante en la interacción entre las células y entre las células y la matriz. El gen PKD2 codifica para la proteína policistina 2, una proteína transmembrana que actúa como canal de calcio dependiente de voltaje, y que regula el calcio intracelular, especialmente en el retículo endoplásmico.

Evolución de la enfermedad

En el estudio CRISP se realizó un seguimiento prospectivo a 214 individuos afectados, sometidos a estudios anuales por imágenes; el volumen total renal y el volumen de los quistes aumentaron de forma exponencial, con incremento anual de 204 ml por año, durante un período de seguimiento de 3 años. La función renal se mantiene preservada hasta alrededor de los 40 años de edad, a expensas de hipertrofia compensatoria en las nefronas funcionales; sin embargo, la enfermedad continúa su progresión y a los 50 años aproximadamente se observa reducción del índice de filtrado glomerular (IFG) de algún grado. Se estima que el 50% de los individuos con ERPAD presentará ERC en estadio 5 a los 60 años. La falla renal aparece más precozmente en la ERP de tipo 2, pero la edad de inicio de la falla renal es variable, incluso en individuos de la misma familia. La ERPAD de tipo 1 sería más grave que la ERPAD de tipo 2 debido a que presenta mayor aumento del tamaño renal y mayor número de quistes; sin embargo, el índice de crecimiento de los quistes es similar en los dos tipos. En la misma familia pueden encontrarse casos graves y casos leves. La variabilidad fenotípica obedece a diferencias en el IFG, la edad de aparición de la ERET, la presencia de hipertensión arterial y quistes extrarrenales sintomáticos, así como a la hemorragia subaracnoidea por aneurismas intracraneales. Si bien es una enfermedad autosómica dominante, entre el 10% y el 20% de los pacientes no tiene antecedentes familiares, y la ERP es secundaria a mutaciones de novo o, posiblemente, a la falta de diagnóstico de los familiares afectados.

Diagnóstico

La ecografía renal y la tomografía computarizada son los estudios que permiten establecer el diagnóstico. La enfermedad poliquística se diagnostica en presencia de 3 a 5 quistes en cada riñón. La ecografía renal es el método más usado por su bajo costo y fácil disponibilidad; no obstante, en individuos jóvenes o con ERP de tipo 2, es posible que la ecografía no sea suficientemente sensible. La sensibilidad de la ecografía renal para diagnosticar la ERPAD, en menores de 30 años, fue del 95% para el genotipo 1, pero solo del 67% para el genotipo 2. Sin embargo, la sensibilidad de la ecografía, para ambas formas, es del 100%.

Tratamiento

El tratamiento tiene por objetivos controlar las manifestaciones secundarias y evitar el deterioro de la función renal por las comorbilidades asociadas. El control de la presión arterial se logra con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II); estas dos clases se fármacos se asocian con reducción en la microalbuminuria en individuos con ERP, un efecto que no se observa con los bloqueantes de canales de calcio. La presión arterial media debería ser menor de 92 mm Hg, ya que mayor presión arterial se relaciona con mayor mortalidad.

El dolor se trata por medio de una estrategia escalonada, con dosis mínimas de medicación nefrotóxica. Los antidepresivos tricíclicos mostraron buenos resultados. Los agentes narcóticos se reservan para las crisis agudas, ya que su uso crónico produce dependencia física y psicológica. Cuando no se logra el control adecuado del dolor, el bloqueo neural, la aspiración del quiste o la terapia esclerosante pueden ser de ayuda.

Entre las terapias quirúrgicas se incluyen la descompresión quirúrgica, la penetración laparoscópica, la denervación renal y la nefrectomía.

Asesoría genética

La mayoría de los individuos afectados con ERPAD tiene, por lo menos, un familiar afectado, pero la incidencia de mutaciones de novo es sustancial (en alrededor del 10% de las familias afectadas). La evaluación de los familiares de un sujeto afectado con una aparente mutación de novo, incluye un rastreo adecuado con estudios por imágenes, especialmente en la ERP de tipo 2. Si alguno de los padres está afectado, el riesgo en cada uno de sus hijos es del 50%. En cambio, cuando ninguno de los padres tiene alteraciones en las imágenes renales ni en el examen molecular, probablemente el trastorno sea secundario a una mutación de novo, y el riesgo de que la enfermedad se repita en otros hijos es similar al de la población general.

Consideraciones en la asesoría del trasplante renal

Los familiares de un paciente con ERPAD deben ser estrictamente estudiados, ya que pueden tener enfermedad y no manifestarla, de modo que se contraindica la donación del trasplante. Por lo general, los pacientes con ERP ingresan a lista para donantes cadavéricos.

Terapias en investigación

Los estudios realizados tanto en modelos con animales como en seres humanos con ERPAD indican que los quistes son responsables de la declinación del IFG, que ocurre de manera tardía en el curso de la enfermedad. Los quistes dificultan el drenaje de orina, lo cual conduce a atrofia tubular y pérdida de la función del parénquima renal, por mecanismos similares a la obstrucción ureteral. Las citoquinas y los factores de crecimiento inducen fibrosis y falla renal. Por lo tanto, se debe prevenir la formación de quistes y su progresión, para evitar los cambios secundarios y, así, prolongar la función renal en estos pacientes.

La proteína diana para la rapamicina en células de mamíferos (mammalian target of rapamycin [mTOR]) está activada de manera aberrante en el epitelio quístico de los pacientes con ERPAD. El sirolimus es un macrólido inhibidor de mTOR y un inmunosupresor para la prevención del rechazo de trasplante renal. El efecto obedece a la inhibición de la interleuquina (IL), con supresión de la activación de los linfocitos B y T. El sirolimus se une a una proteína citoplasmática llamada FKBP12, y el complejo sirolimus/FKBP12 se asocia con inhibición de la vía de la mTOR. El sirolimus mostró beneficios significativos en un modelo murino de ERP, con menor progresión de la enfermedad; este beneficio no se describió en adultos con ERPAD.

En un estudio, el everolimus, otro inhibidor de la mTOR, disminuyó el incremento en el volumen renal total de los pacientes con ERPAD, durante el primer año, pero no disminuyó la progresión del daño renal. Además, el everolimus se acompañó de un índice elevado de efectos adversos.

Se han comunicado familias con ERPAD sin mutaciones en PKD1 ni en PKD2, de modo que podría estar involucrado otro gen (PKD3), un fenómeno que todavía no ha sido confirmado.

Los resultados de estudios con animales sugirieron que los antagonistas de la vasopresina que regulan los niveles de AMPc por vía de los receptores V2 podrían inhibir la aparición de quistes renales. El consumo de cantidades importantes de agua también ejerce un efecto protector. En estudios de fase II con tolvaptán (un antagonista con alta potencia y selectividad para el receptor de vasopresina V2 humano) se asoció con resultados alentadores.

La somatostatina actúa sobre los receptores SST2 e inhibe la acumulación de AMPc en riñones e hígado. La octreotida, un análogo sintético de la somatostatina, causaría retraso en el aumento de tamaño de quistes renales y hepáticos. En estudios prospectivos aleatorizados y controlados, la administración de octreotida o lanreotida durante 6 a 12 meses se asoció con reducción en el volumen hepático en pacientes con poliquistosis hepática, con buena tolerancia. Los efectos de los activadores del canal de calcio de la PC2 (triptolida), la metformina, los agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas, los inhibidores o antagonistas de los transportadores y canales requeridos para la secreción de cloruro (inhibidores de CFTR), y los inhibidores de la sintasa de glucosilceramida deben ser determinados. Lo mismo ocurre con los inhibidores de Erb-B1 (receptor de factor de crecimiento epidérmico) y Erb-B2, Src, MEK, y las quinasas dependientes de ciclinas.

Enfermedad renal poliquística autosómica recesiva

Es una forma frecuentemente grave de ERP que afecta los riñones y las vías biliares. La incidencia estimada es de 1 por cada 20 000 nacidos vivos. Todas las formas típicas de enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (ERPAR) obedecen a mutaciones en el gen PKHD1, localizado en el cromosoma 6p21.1-p12.

Diagnóstico

El diagnóstico puede realizarse en los períodos intrauterino o neonatal, o bien en los primeros meses de vida, por medio de una ecografía renal que muestre aumento difuso del volumen renal bilateral. El oligohidramnios es un hallazgo común; el bajo gasto urinario fetal puede generar la secuencia de Potter (hipoplasia pulmonar, facies típicas y anomalías en extremidades).

Los pacientes suelen presentar, también, compromiso hepático con hepatomegalia y dilatación de los ductos biliares intrahepáticos. Aunque la fibrosis hepática está histológicamente presente desde el nacimiento, los hallazgos clínicos, radiológicos y de laboratorio pueden estar ausentes al momento del diagnóstico.

En el 45% de los pacientes, los síntomas iniciales se relacionan con las anomalías hepáticas; debido a la hipoplasia pulmonar, hasta un 30% de los neonatos afectados fallece a causa de insuficiencia respiratoria, antes de que se establezca el diagnóstico de ERPAR.

Histológicamente, los riñones muestran un patrón de dilataciones fusiformes (microquistes menores de 4 mm de diámetro) con extensión desde la médula hacia la corteza. Los estudios de microdisección y localización tubular han demostrado que la enfermedad está confinada a los túbulos colectores en todos los niños afectados; una fase quística transitoria ocurre en los túbulos proximales fetales. Los casos menos graves presentan riñones palpables bilaterales, hipertensión arterial, hipostenuria, acidosis metabólica y falla renal progresiva. En cuanto al deterioro hepático, este puede resultar asintomático o progresar a hipertensión portal. Los pacientes menos graves tienen riñones palpables bilaterales, hipertensión arterial, hipostenuria, acidosis metabólica y falla renal progresiva.

Tratamiento

Los neonatos con enfermedad grave requieren medidas de soporte vital; se debe determinar el grado de compromiso pulmonar, y se debe realizar ecografía renal; medición de la presión arterial; determinación de transaminasas, bilirrubina y albúmina; tiempo de coagulación y hemograma. En los pacientes con oliguria o anuria se debe iniciar diálisis peritoneal en los primeros días de vida. En pacientes con riñones de tamaño aumentado, algunos grupos sugieren nefrectomía unilateral o bilateral, según el compromiso del paciente y el compromiso de los órganos adyacentes.

Para la hipertensión arterial se indican IECA o ARA II. Se requieren controles estrictos para detectar precozmente infecciones urinarias y nefrolitiasis. Se debe evitar la administración de medicamentos simpaticomiméticos, agentes nefrotóxicos, antiinflamatorios no esteroides, aminoglucósidos, cafeína, teofilina y bloqueantes de los canales de calcio. En cuanto a la supervivencia de los pacientes, la tasa anual es de entre 71% y 75% a los 10 años, y cercana al 66% a los 15 años.

Asesoría genética

Los padres de un menor afectado son portadores obligados (cada uno de ellos porta un alelo mutante); tienen un riesgo del 25% en cada embarazo de transmitir los alelos afectados. La probabilidad de tener un hijo portador de un alelo mutado es del 50% y la probabilidad de que un hijo no tenga ningún alelo mutado es del 25%. Los heterocigotos son asintomáticos, pero se debe realizar ecografía renal en padres de niños con sospecha de ERPAR. La detección accidental de riñones quísticos y brillantes en una ecografía prenatal de rutina es un dilema diagnóstico, ya que puede obedecer a diversas etiologías, con numerosas consecuencias para el pronóstico fetal y futuros embarazos. Se puede realizar prueba molecular con análisis de ADN de las células fetales, por amniocentesis (entre las semanas 15 y 18 de gestación) o por biopsia de vellosidades coriónicas en la semana 12. Los hijos de un afectado con ERPAR son heterocigotos obligados (portadores) de una mutación causante de la enfermedad. La frecuencia de portadores en la población general es de 1 en 70; por lo tanto, el riesgo de que uno de sus hijos presente la enfermedad depende de si la pareja es portadora de la mutación. Teniendo en cuenta la frecuencia de portadores en la población general, el riesgo sería del 0.7%.

Conclusiones

La ERP es la enfermedad renal de origen genético más importante. La ERPAR es la forma más grave y constituye una de las causas más comunes de ERET.