Introducción

El Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) informó que el uso de canagliflozina se asoció con mayor riesgo amputación. Esto planteo dudas acerca de la seguridad de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) que tienen mayor riesgo de amputación que los sujetos sin EAP. No está claro si el mayor riesgo de amputación se debe al uso de inhibidores del SGLT2 junto con un diurético en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con EAP. Se ha informado que este grupo en particular tiene mayor riesgo de muerte y hospitalización que los sujetos con IC sin EAP.

El propósito de esta investigación fue examinar la seguridad y la eficacia de la dapagliflozina en pacientes con IC con antecedentes de EAP, inscritos en los estudios aleatorizados y controlados con placebo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) y Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER).

Métodos

Se realizó un análisis post hoc agrupado a nivel de pacientes de los estudios DAPA-HF y DELIVER. Estos evaluaron la eficacia y la seguridad de dapagliflozina, en dosis de 10 mg una vez al día, en individuos con IC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida (DAPA-HF) y levemente reducida/preservada (DELIVER) y nivel elevado de péptido natriurético tipo B N-terminal. El DAPA-HF requirió que los participantes recibieran tratamientos para la IC con FEVI reducida. Los pacientes del ensayo DELIVER recibían, al menos, terapia diurética intermitente. Los antecedentes de EAP se extrajeron de las historias clínicas y quirúrgicas de los participantes. En ambos ensayos, el criterio de valoración primario fue el compuesto de empeoramiento de la IC o muerte cardiovascular, mientras que la amputación fue un criterio de seguridad preespecificado. En este estudio, también se examinó cada uno de los componentes del criterio de valoración primario. Todos los análisis de eficacia se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. El análisis de seguridad se llevó a cabo en pacientes que habían recibido, al menos, una dosis de dapagliflozina o placebo. Los hazard ratios (HR) se calcularon con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

De los 11 007 pacientes aleatorizados en el DAPA-HF y el DELIVER, dos se excluyeron debido a la falta de antecedentes relacionados con la EAP. La mediana de seguimiento fue de 22 meses (rango 17 a 30 meses). Un total de 809 pacientes (7.4%) tenían antecedentes de EAP. La prevalencia de EAP fue ligeramente mayor en sujetos con FEVI reducida que en aquellos con FEVI levemente reducida/preservada (7.8% frente a 7.0%), y mayor en varones que en mujeres (8.6% frente a 5.0%) y en sujetos con diabetes que en aquellos sin diabetes (9.3% frente a 5.9%). En general, los pacientes con EAP eran varones, de raza caucásica y ligeramente mayores que los sujetos sin EAP; tenían más probabilidades de tener antecedentes de tabaquismo, hipertensión, diabetes tipo 2, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular, pero menos probabilidades de tener antecedentes de fibrilación auricular. Los pacientes con EAP también tenían una tasa de filtración glomerular estimada y un índice de masa corporal más bajos. Además, presentaban IC con FEVI reducida con mayor frecuencia, en comparación con los pacientes sin EAP. En lo referido al tratamiento, los sujetos con EAP recibieron con mayor frecuencia terapia con estatinas y antiagregantes plaquetarios, pero menos propensos a recibir un antagonista del receptor de mineralocorticoides, que los individuos sin EAP; además, eran más propensos a tener un desfibrilador cardíaco.

Los pacientes con EAP tuvieron mayor riesgo de todos los criterios de valoración clínicos, en comparación con los individuos sin EAP. Este riesgo se atenuó después del ajuste por variables pronósticas, pero permaneció significativamente mayor para todos los criterios de valoración clínicos en pacientes con EAP, en comparación con los sujetos sin EAP, excepto el compuesto de hospitalizaciones totales por IC y muerte de causa cardiovascular, en los que el riesgo no fue significativamente mayor. El HR no ajustado para el criterio de valoración primario en pacientes con EAP, en comparación con aquellos sin EAP, fue de 1.34 (IC 95%: 1.16 a 1.55), con un HR ajustado de 1.23 (IC 95%: 1.06 a 1.43). Los HR correspondientes para la mortalidad por todas las causas fueron 1.46 (IC 95%: 1.25 a 1.72) y 1.25 (IC 95%: 1.06 a 1.47), respectivamente. En comparación con el placebo, la dapagliflozina redujo el riesgo de empeoramiento de la IC o de muerte cardiovascular, tanto en pacientes con EAP (HR = 0.71; IC 95%: 0.54 a 0.94) como en aquellos sin EAP (HR = 0.80; IC 95%: 0.73 a 0.88); no se observó interacción entre la EAP y el efecto del tratamiento (p = 0.39). El efecto de la dapagliflozina sobre el criterio de valoración primario fue similar en ambos grupos de FEVI (≤ 40% frente a > 40%), de acuerdo con los antecedentes de EAP. La dapagliflozina redujo de forma significativa el riesgo de empeoramiento de la IC y la hospitalización por IC en pacientes con EAP y sin esta, pero la reducción pareció ser mayor en sujetos con EAP. Debido a que el riesgo absoluto fue mayor en los pacientes con EAP, el beneficio absoluto también fue mayor en esos individuos que en aquellos sin esta. En lo referido a la seguridad, los eventos adversos fueron más frecuentes entre los pacientes con EAP que en aquellos sin EAP. Sin embargo, no hubo diferencias en la tasa de estos eventos entre la dapagliflozina y el placebo entre los individuos con EAP y sin EAP. El número y la tasa de amputaciones fueron reducidos y no difirieron entre los tratamientos en pacientes con EAP (HR = 0.87; IC 95%: 0.43 a 1.75) y sin EAP (HR = 0.87; IC 95%: 0.46 a 1.64). La infección, en lugar de la isquemia, fue el principal desencadenante de la amputación, incluso en pacientes con EAP. En los subgrupos de alto riesgo (es decir, aquellos con uso de diuréticos al inicio y diabetes tipo 2), tampoco hubo diferencias en el riesgo de amputación entre los abordajes con dapagliflozina y placebo entre los pacientes con EAP y sin esta. El análisis de sensibilidad arrojó resultados similares a los del análisis principal.

Discusión

Los principales hallazgos de este análisis son que la EAP concomitante se asoció con mayor riesgo de empeoramiento de la IC o muerte cardiovascular en paciente con IC; la dapagliflozina tuvo efectos beneficiosos similares sobre los criterios de valoración clínicos en pacientes con EAP y sin esta; por su parte, las tasas de eventos adversos, incluidas las amputaciones, fueron similares entre los pacientes que recibieron placebo o dapagliflozina, con EAP y sin esta. Los resultados de este estudio concuerdan con los de otras investigaciones en lo referido a la prevalencia de EAP en sujetos con IC y las características demográficas y clínicas de los pacientes con EAP. La gravedad de la IC no difirió de forma significativa entre los sujetos con EAP y sin esta, pero los individuos con EAP tuvieron mayor riesgo de empeoramiento de la IC. La EAP fue un factor independiente de mayor riesgo de la mayoría de los criterios de valoración examinados. La dapagliflozina redujo el riesgo de empeoramiento de la IC o la muerte de causa cardiovascular, independientemente de la presencia de EAP. Debido a que los pacientes con EAP tenían un riesgo absoluto más alto, su beneficio absoluto fue mayor. Además de la eficacia, la dapagliflozina demostró ser segura y bien tolerada por los pacientes con IC y EAP. Al igual que en otras publicaciones, la tasa de amputación fue mayor en entre los individuos con EAP (3.96%) que entre los que no tenían EAP (0.37%). Sin embargo, las amputaciones no fueron más frecuentes con dapagliflozina que con placebo. De hecho, entre los pacientes con EAP, hubo numéricamente menos amputaciones en el grupo de dapagliflozina. El hecho de que la infección, en lugar de la isquemia de las extremidades, fuera el principal desencadenante de la amputación, enfatiza la importancia del cuidado de los pies en pacientes con IC y EAP o con diabetes tipo 2.

Es importante destacar que estos resultados pueden no ser generalizables a todos los pacientes con IC debido a los criterios específicos de inclusión y exclusión de los dos estudios analizados. Tampoco se puede excluir la posibilidad de clasificación errónea del estado de la EAP.

Conclusiones

Este análisis demostró que el riesgo de empeoramiento de la IC o de muerte de causa cardiovascular fue mayor en los pacientes con IC con EAP, en comparación con aquellos con IC sin EAP. La eficacia de la dapagliflozina fue similar en pacientes con EAP y sin esta. Además, la dapagliflozina fue segura y bien tolerada en individuos con IC con EAP.