Introducción

El trastorno bipolar (TB) es una enfermedad crónica, caracterizada por episodios recurrentes y alternantes de trastornos del ánimo separados por períodos de remisión, o eutimia. Se asocia con alteraciones cognitivas y psicosociales a largo plazo y con altas tasas de mortalidad, tanto por causas naturales como suicidio. El TB puede ser subdiagnosticado dado que varios síntomas no son exclusivos de este trastorno, como irritabilidad, trastornos del sueño, conducta impulsiva y  abuso de sustancias y alcohol. El 40% de los pacientes con TB suelen diagnosticarse erróneamente como trastorno depresivo mayor (TDM), ya que la mayoría de los pacientes presentan un episodio depresivo inicial. Por ende, pueden recibir tratamiento inadecuado, lo que puede agravar su evolución. Por ello, los autores resaltan la importancia del desarrollo de biomarcadores para TB para mejorar la precisión diagnóstica así como el pronóstico y la respuesta al tratamiento. La proteómica es la ciencia que permite identificar a gran escala todas las proteínas implicadas en los procesos celulares y tisulares (proteomas) y parece ser esencial para comprender los procesos biológicos relacionados con la salud y la enfermedad. La proteómica representa la información genética traducida y transcrita luego de los cambios epigenéticos, por lo que se ha sugerido que refleja en forma más confiable la fisiopatología que la genómica.

Los autores realizaron la presente revisión para comparar los proteomas séricos y plasmáticos de pacientes con TB y personas sanas mediante interacciones proteína-proteína para identificar las vías biológicas disfuncionales implicadas en el TB.

Métodos

Los autores incluyeron estudios con participantes con TB tipo I o II confirmado por criterios de ICD-10, DSM-IV o DSM-V; estudios comparativos sobre niveles de proteínas en sangre periférica de pacientes y controles; estudios sobre niveles de proteínas en pacientes con TB con tratamiento y sin tratamiento farmacológico; estudios sobre niveles de proteínas en pacientes durante episodios de trastornos de ánimo y durante eutimia; estudios en los que se empleó cromatografía líquida y electroforesis bidimensional para separar proteínas de sangre periférica de pacientes con TB y personas sanas, y estudios en los que se empleó espectrometría de masa e inmunoensayos para identificar la expresión de proteínas. Los autores realizaron la búsqueda en PubMed en julio de 2020 y encontraron 35 estudios originales sobre análisis proteómico en pacientes con TB. Cuatro autores revisaron los estudios y, finalmente, 7 artículos fueron incluidos en la presente revisión.

Resultados

En general, los autores encontraron heterogeneidad entre los estudios respecto del número de proteínas expresadas diferencialmente entre pacientes con TB y controles. La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con TB crónico y bajo tratamiento farmacológico.

Los autores identificaron en los 7 artículos, 123 proteínas expresadas. Un total de 112 (91.1%) de las proteínas se expresaron diferencialmente en al menos un estudio, 6 (4.9%) en 2 estudios y 3 (2.4%) en 3 estudios. En particular, transferrina (TF) y apolipoproteína A-1(APOA-1) fueron identificadas en 4 y 5 estudios diferentes, respectivamente. Por lo tanto, para identificar potenciales biomarcadores, los autores decidieron enfocarse en las proteínas identificadas en 3 o más estudios. Como resultado, 5 proteínas resultaron relevantes en el TB: TF, APOA1, alfa-2-macroglobulina (A2M), complemento C3 e IGF-1. Este grupo de proteínas fue empleado como dato de entrada en ClueGO, lo que mostró que las proteínas con interacción cercana se asocian con la cascada de coagulación.

La vía más significativa de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kyoto (KEGG, sigla en inglés) fue el complemento y la cascada de coagulación. Esta vía tiene plasmina como molécula común, A2M forma un complejo con el inhibidor de la proteína C, alfa-1-antitripsina y alfa-2-antiplasmina (α2AP). Este complejo de proteínas inhibe a la proteína C (PC). Además, el complejo α2AP y A2M inhibe la actividad de plasmina. La C3 forma parte de la vía alternativa e integra esta vía con la vía clásica y de lectina. La PC (inactivador de factores de coagulación Va y VIIIa) se encuentra sobreexpresada en pacientes con TB.

Discusión y conclusiones

En la presente revisión, los autores recolectaron datos de proteínas expresadas en los proteomas de plasma y suero de pacientes con TB en comparación con controles sanos. El objetivo fue identificar potenciales biomarcadores para discriminar pacientes y controles y vías moleculares disfuncionales subyacentes en la fisiopatología de TB.

Los autores identificaron 5 proteínas: TF, APOA1, A2M, C3 e IGF-1. Estas proteínas están implicadas en procesos biológicos comunes como la regulación del crecimiento, el sistema endocrino, el transporte de hierro, la inhibición de proteasas, la defensa contra patógenos y el transporte de colesterol. El análisis de la vía KEGG mostró que las proteínas se asocian con 2 vías metabólicas principales, el sistema de complemento y la casada de coagulación.

La C3 es una proteína del sistema de complemento implicada en la defensa contra patógenos en el torrente sanguíneo. Estimula el sistema inmunitario innato y adaptativo y elimina las células apoptoicas. Algunos estudios mostraron que los niveles de C3 eran menores en pacientes con TB, en forma independiente del estado de ánimo en comparación con controles sanos. Los resultados fueron similares en pacientes con TB tratados con litio. La presente revisión mostró expresión diferencial de C3 en 3 estudios y subexpresión en dos. Los autores explican que no resulta claro el papel del sistema de complemento en la etiología del TB. En el TB, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica se encuentra aumentada, por lo que los componentes del complemento pueden penetrar al SNC. Los receptores neuronales para el complemento pueden desencadenar la señalización antiapoptoica. La sobreactivación del complemento puede promover la secreción de citoquinas inflamatorias, y esto podría explicar en parte el proceso neurodegenerativo.

La APOA-1 es una proteína implicada en la maduración de la lipoproteína de alta densidad (HDL) asociada al eflujo de colesterol de las células de las paredes arteriales. Se encontró menor nivel de APOA-1 en pacientes con TB I en comparación con controles sanos y una correlación negativa entre los niveles de APOA-1 y pacientes tratados con litio. En la presente revisión APOA-1 se encontró subexpresada en 3 estudios y sobreexpresada en dos. La APOA-1 se asocia con menor inflamación local debido a la menor cantidad de colesterol para ser oxidado.

La TF es una glicoproteína transportadora de hierro. La alteración de TF se asocia con TDM y esquizofrenia. En pacientes con TDM no tratados farmacológicamente, se observó disminución de los niveles de transferrina sérica. Los autores demostraron sobreexpresión de TF en 3 estadios patológicos. El hallazgo de un estado hipercoagulable en pacientes con trastornos psiquiátricos puede explicar en parte el mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares asociados con ansiedad y trastornos del ánimo. Un estudio mostró la capacidad de TF de potenciar a la trombina y la actividad del factor XIIa, 2 importantes enzimas de la coagulación.

La IGF-1 es una proteína con estructura molecular similar a la insulina que desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento y el sistema endocrino mediante aumento de la captación de glucosa y disminución de la glucogenólisis y gluconeogénesis, con mejoría de la insulinosensibilidad. Los autores demostraron niveles periféricos elevados de IGF-1 en pacientes eutímicos con TB en comparación con controles sanos. En varios estudios se han relacionado las alteraciones de los niveles de IGF-1 con enfermedades inflamatorias como obesidad y diabetes. La IGF-1 parece intervenir en los cambios inflamatorios observados en las enfermedades psiquiátricas.

La A2M es una glucoproteína que interviene en la inhibición de proteasas; está implicada en la protección contra la actividad proteolítica. Además puede ligarse a citoquinas, factores de crecimiento y apolipoproteínas. La A2M se encuentra alterada en varias enfermedades incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Los pacientes con predisposición a desarrollar depresión y con depresión tienen altos niveles de A2M. Se publicaron niveles alterados de A2M en pacientes en el primer episodio de psicosis, lo que sugiere que las proteínas de fase aguda están implicadas en la esquizofrenia. Las proteínas de fase aguda se alteran en respuesta al estado inflamatorio y presentan una relación con trastornos mentales.

En el TB, los autores identificaron la intervención de 2 vías de señalización, la cascada de coagulación (CC) y el sistema del complemento (SC). El SC parece derivar de la cascada de reacción de serina-proteasa, que está codificada por los mismos genes que los factores de coagulación. Además del origen común, estos sistemas comparten similares funciones, incluyendo la promoción de la primera línea de defensa contra infecciones y reparación tisular. Los autores encontraron que A2M, de la CC, y C3, del SC se expresaron en forma diferencial en el TB. La activación de la CC suele acompañarse de la activación de mecanismos inflamatorios para controlar la lesión tisular y prevenir la infección. La regulación de esta vía depende de mecanismos moduladores anticoagulantes, que también son esenciales para la resolución del trombo y la curación de la herida; α2AP y A2M representan los principales moduladores del sistema fibrinolítico. La mayoría de los estudios de la presente revisión mostraron regulación decreciente de A2M en TB, lo que resulta en falta de control tanto de la vía de la PC y la actividad de plasmina, con regulación creciente de la capacidad de anticoagulación y del sistema fibrinolítico, respectivamente. La PC activada afecta los efectos procoagulantes de la trombina, mientras que el aumento de la actividad de plasmina aumenta la activación del SC.  El SC se considera el mediador primario y la C3 representa el componente común de la interacción entre el SC y la CC. Los resultados de esta revisión indican una alteración de la expresión de C3 en el TB, que parece estar regulado en forma decreciente en este trastorno. La disminución de los niveles de C3 pueden resultar del alto consumo y activación de los componentes del SC, compatible con un ambiente proinflamatorio periférico y central.

En conclusión, esta revisión mostró en pacientes con TB la presencia de proteínas asociadas con varios procesos biológicos como regulación endocrina y del crecimiento, transporte de hierro, inhibición de proteasas, protección contra patógenos y transporte de colesterol. Más aún, se observó una asociación con 2 vías metabólicas: el sistema de complemento y la cascada de coagulación. Dado que la psiquiatría suele basarse en el diagnóstico clínico, con riesgo de errores diagnósticos, los autores resaltan la importancia de identificar posibles biomarcadores para la diferenciación de enfermedades mentales.