Introducción

El trastorno bipolar (TB) es una afección mental crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial. La recurrencia de episodios de trastorno del ánimo suele asociarse con evolución clínica desfavorable, incluyendo deterioro cognitivo y funcional, mayores tasas de comorbilidades médicas y psiquiátricas y menor respuesta al tratamiento. El TB puede asociarse con alteraciones cerebrales y periféricas progresivas incluyendo cambios en la estructura neuroanatómica, factores neurotróficos, marcadores inflamatorios y de estrés oxidativo.

Los autores realizaron la presente revisión sistemática para examinar las investigaciones actuales sobre los marcadores biológicos asociados con la progresión de la enfermedad.

Métodos

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica en 3 bases de datos (Embase, PsycINFO y PubMed), que incluyó estudios publicados hasta el 22 de octubre de 2019. Fueron incluidos participantes entre 15 y 65 años, con diagnóstico de TB.

Resultados

La presente revisión sistemática comprendió 35 estudios, en los que se evaluaron biomarcadores en pacientes con TB mediante modelos de estadificación para clasificar pacientes en estadios tempranos y tardíos; y  estudios en los que se presentaron correlaciones entre biomarcadores y variables clínicas potencialmente asociadas con progresión de la enfermedad (como duración de la enfermedad, número de internaciones, número de episodios, gravedad de los síntomas y edad de inicio). Los 35 estudios incluidos informaron cambios en varios biomarcadores periféricos, incluyendo factores neurotróficos, marcadores inflamatorios y de estrés oxidativo así como modificaciones cerebrales.

Factores neurotróficos

En 5 estudios se investigó el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, sigla en inglés) respecto de la progresión del TB. En 4 de estos estudios no se encontraron modificaciones estadísticamente significativas entre los pacientes en estadios tempranos y tardíos. En un estudio se encontraron niveles similares de BDNF en pacientes con TB en estadio temprano en comparación con el grupo control; sin embargo, se observó disminución de los niveles en estadios tardíos en comparación con los controles y pacientes en estadios tempranos. En general, los autores hallaron una correlación negativa entre la duración de la enfermedad y los niveles de BDNF.

Marcadores inflamatorios

En 5 estudios se analizaron los marcadores inflamatorios, y en todos se midieron los niveles de interleuquina-6 (IL-6). En un estudio se encontraron niveles incrementados de IL-6 en pacientes en estadio tardío y en estadio temprano en comparación con controles respectivos. Los niveles eran inferiores en estadios tardíos frente a estadios tempranos. Además se encontró correlación negativa entre la duración de la enfermedad y los niveles de IL-6. Sin embargo en un estudio se encontraron niveles aumentados en estadios tardíos frente a estadios tempranos. En 4 estudios se examinaron los niveles de la interleuquina antiinflamatoria IL-10 respecto de la estadificación. En 2 estudios no se encontraron diferencias en los niveles entre pacientes en estadios tardíos y el grupo control, aunque se observó un incremento significativo en pacientes en estadios tempranos en comparación con controles. En un estudio se observó disminución significativa de los niveles en pacientes en estadios tardíos en comparación con estadios tempranos. En 2 estudios se encontraron niveles aumentados de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), en uno en pacientes en estadios tardíos frente a controles y en otro, en pacientes en estadios tardíos frente a controles y pacientes en estadios tempranos, así como incremento en pacientes en estadios tempranos frente a controles.

Estrés oxidativo

En 4 estudios se analizó el estrés oxidativo en estadios tempranos y tardíos de TB. En 3 de los estudios se midieron los niveles de sustancias reactivas de ácido tiobarbitúrico (TBARS, sigla en inglés), en 2 de los cuales no se encontraron diferencias entre estadios tempranos y tardíos; en otro se informó un aumento de los niveles de TBARS en estadios tempranos (en la fase depresiva) y en pacientes en estadio tardío de TB (en la fase depresiva y remisión) en comparación con el grupo control. En un estudio se encontraron niveles aumentados de glutatión reductasa, glutatión S-transferasa y 3-nitrotirosina en pacientes en estadios tardíos de TB en comparación con controles. Los niveles de 3-nitrotirosina se encontraron aumentados en pacientes en estadios tempranos en comparación con el grupo control. El número de episodios de manía tuvo correlación con los niveles de óxido nítrico y 8-hidroxi-2-desoxiguanosina.

Modificaciones cerebrales

La presente revisión incluyó 18 estudios en los que se evaluaron las modificaciones cerebrales y la progresión de la enfermedad en TB.

En un estudio se identificaron reducciones significativas en el volumen del cuerpo calloso posterior en pacientes en estadios tardíos en comparación con estadios tempranos y el grupo control. En otro estudio se observó disminución del volumen del cuerpo calloso en pacientes en estadio temprano y tardío en relación con el grupo control.

En otro estudio se encontró reducción significativa en el volumen de la sustancia blanca (SB) y el volumen total de la sustancia gris (SG) en pacientes en estadio tardío en comparación con el grupo control. También se identificó disminución del volumen total de SB en pacientes en estadios tempranos en comparación con el grupo control.

En otro estudio se observó reducción significativa en el volumen del hipocampo y en el rendimiento de la memoria verbal en pacientes en estadios tardíos frente al grupo control. Un grupo de autores emplearon el promedio del índice de girificación local (IG) e identificaron una asociación significativa entre la estadificación de TB y el IG. Los pacientes en estadios tardíos presentaron una disminución global del IG en comparación con el grupo control. En otro estudio se encontró que pacientes con múltiples episodios presentaban ventrículos laterales mayores en comparación con pacientes con un primer episodio y controles y un menor volumen cerebral total en comparación con controles y el putamen fue significativamente mayor en pacientes con el primer episodio en compasión con el grupo control.

En un estudio se encontró una correlación positiva entre el número de episodios maníacos y el tamaño de los ventrículos laterales. En otro estudio los autores observaron disminución de la activación regional en la corteza prefrontal ventrolateral bilateral, la corteza orbitofrontal, la corteza cingulada anterior (CCA), el putamen, el núcleo caudado, la amígdala y el tálamo en pacientes con episodios múltiples en comparación con pacientes con un primer episodio. También se identificó un menor nivel de glutamato y N-acetilaspartato en la CCA en pacientes con múltiples episodios. Por otro lado, en pacientes con hasta 10 episodios de alteración del estado de ánimo se observó una CCA derecha significativamente mayor en comparación con el grupo control y una correlación positiva entre el número de episodios y el volumen de la CCA derecha.

Otros autores encontraron que una reducción en el volumen de la SG en el giro frontal inferior bilateral de la corteza prefrontal dorsolateral también se asoció con el número de episodios maníacos. En otro estudio se observó una correlación negativa entre el volumen de la SG en el lóbulo temporal y cerebelo y el número de episodios de manía y depresión.

Por último, otros autores encontraron que el número de episodios de manía en pacientes con TB-I se asoció en forma negativa con el tamaño del cuerno de Amón (CA), subcampos 2/3 y 4 así como la cola del hipocampo. El número de episodios de hipomanía en pacientes con TB-II se asoció con incremento del volumen de la cola del hipocampo izquierdo, mientras que la duración de la enfermedad tuvo correlación con reducciones de CA1 la capa molecular y el subículo.

Longitud de los telómeros

En un estudio se encontró disminución significativa de la longitud de los telómeros en pacientes en estadios tardíos de TB en comparación con el grupo control, y una disminución en la longitud de los mismos en pacientes en estadios tardíos en comparación con estadios tempranos. Asimismo, el número de episodios depresivos se correlacionó con la carga de telómeros cortos y longitud promedio de los telómeros en dirección positiva y negativa, respectivamente.

Discusión

En la presente revisión sistemática, los autores encontraron que los cambios cerebrales asociados en forma más prominente con la progresión del TB comprendieron el aumento en el tamaño ventricular y la reducción del volumen de la SG. En general, se encontró que una disminución del volumen de la SG en varias regiones del cerebro se correlacionó con variables relevantes de progresión de la enfermedad, lo que apoya la noción de neuroprogresión, el proceso fisiopatológico relacionado con los progresivos cambios cerebrales estructurales, funcionales y neuroquímicos asociados con progresión clínica del TB.

La inflamación podría desempeñar un papel central en la fisiopatología del TB y ser la base biológica subyacente de la neuroprogresión. Los marcadores inflamatorios fueron los biomarcadores más evaluados en los estudios incluidos en la presente revisión. Algunos marcadores inflamatorios podrían estar alterados desde etapas tempranas del TB y algunos estudios mostraron incremento de los niveles de TNF-alfa en estadios tardíos. Los autores explican que esto indica que la inflamación puede empeorar en etapas tardías de la enfermedad y que los efectos acumulativos de la inflamación en el tiempo pueden contribuir con las alteraciones biológicas como los cambios cerebrales y la alteración de la respuesta del sistema inmunitario. Agregan que es posible que esto pueda deberse a los efectos acumulativos de los episodios afectivos con el tiempo, dado que una investigación previa mostró incremento de las citoquinas proinflamatorias durante los episodios de trastornos del ánimo en el TB. Además, estudios previos sugirieron que los pacientes con TB pueden presentar aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que podría facilitar el aumento de la migración de marcadores inflamatorios en el cerebro.

Las comorbilidades también pueden asociarse con progresión de la enfermedad. La incidencia de enfermedad cardiovascular, diabetes, trastornos de ansiedad, entre otras, es elevada en el TB y estas comorbilidades se asocian con inflamación. Los autores indican que la relación entre el proceso inflamatorio y las comorbilidades podría contribuir con la progresión del TB.

Los autores concluyen que los hallazgos de esta revisión sistemática apoyan el concepto de neuroprogresión en pacientes con TB, en particular cambios en las estructuras cerebrales como los ventrículos y la SG.