Introducción y objetivos 

La constipación crónica idiopática (CCI) es un trastorno funcional intestinal frecuente, caracterizado por un amplio rango de síntomas, que incluyen dolor abdominal, distensión, evacuaciones dificultosas, heces duras o voluminosas, defecación infrecuente y sensación de evacuación incompleta. La prevalencia de CCI en adultos se estima en 14%, con mayores tasas en mujeres y en personas de edad avanzada. En Estados Unidos se calcula que 46 000 000 de adultos tienen CCI. Los pacientes con CCI presentan con frecuencia deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por su sigla en inglés) y baja productividad. La escasa HRQoL se asocia con aumento en la utilización de los recursos de salud.

El tratamiento de la CCI incluye modificaciones de la dieta y de los hábitos de vida, medicamentos tanto de venta libre como de receta, en un número limitado de pacientes. La insatisfacción con los resultados de los tratamientos es común entre los individuos con CCI.

La prucaloprida es un agonista selectivo de alta afinidad de los receptores de serotonina tipo 4 (5-HT4), utilizado para el tratamiento de la constipación en adultos. Como agente procinético gastrointestinal, la prucaloprida estimula las contracciones colónicas amplias y aumenta la motilidad intestinal, incrementando la frecuencia de las evacuaciones completas espontáneas (ECE). El fármaco mejora también los síntomas de la CCI, con buena tolerabilidad y buen nivel de seguridad.

Los pacientes con CCI pueden experimentar episodios intermitentes de síntomas, por lo que es habitual que la medicación deba suspenderse y luego recomenzarse, de acuerdo con la aparición y desaparición de los síntomas. El impacto de la discontinuación del tratamiento sobre la efectividad y la seguridad de la prucaloprida no ha sido evaluado adecuadamente. El objetivo de este análisis post hoc de 2 estudios controlados y aleatorizados (ECA), a doble ciego, en adultos con CCI, fue investigar los efectos clínicos de la discontinuación y del reinicio del tratamiento con prucaloprida, especialmente para responder la pregunta de si el retratamiento lograba una respuesta similar a la de la terapia inicial. 

Pacientes y métodos

Los datos analizados provinieron de 2 ECA no secuenciales, a doble ciego, realizados en adultos ≥ 18 años con CCI. El primer ECA fue un estudio de fase II de selección de dosis llevado a cabo entre 1996 y 1997 en Estados Unidos; el segundo fue un estudio de fase III, de retratamiento, efectuado en Estados Unidos entre 1999 y 2000. Los protocolos fueron aprobados por comités institucionales de ética y los pacientes firmaron un consentimiento informado. Para el diagnóstico de CCI se utilizaron los criterios de Roma IV. Se excluyeron los individuos con constipación inducida por fármacos o con constipación secundaria (trastornos endocrinos, metabólicos, intestinales o neurológicos; cirugías intestinales). Los pacientes mantuvieron su dieta habitual durante el estudio y no consumieron laxantes.

En el ECA de fase II, los participantes completaron un período inicial de 4 semanas para confirmar la elegibilidad para el estudio. Luego, los participantes fueron asignados aleatoriamente y a doble ciego (relación 1:1:1:1:1) para recibir prucaloprida (0.5 mg/día, 1 mg/día, 2 mg/día o 4 mg/día) o un placebo durante 4 semanas. El criterio principal de valoración fue la proporción de respondedores (pacientes con ≥ 3 ECE/semana) en ambos grupos.

El ECA de retratamiento de fase III consistió en un período inicial pretratamiento de 2 semanas, seguido por 2 períodos de 4 semanas cada uno de tratamiento con prucaloprida 4 mg/día o un placebo (relación 1:1). Los 2 períodos estuvieron separados por un lapso de reposo farmacológico de entre 2 y 4 semanas. Los pacientes que no volvieron a cumplir los criterios de CCI después del período de reposo fueron eliminados del protocolo. El criterio de valoración primario fue el porcentaje de respondedores (≥ 3 ECE/semana).

El análisis de efectividad en ambos ECA se efectuó por intención de tratar. Las variables de seguridad se evaluaron en los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco investigado. En los dos estudios se registraron los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EART).

Las características clínicas y demográficas de los participantes se informaron como número, porcentaje, media y error estándar (EE). En ambos trabajos, los grupos fueron comparados con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. La significación estadística se fijó en un valor de p < 0.05. 

Resultados

El ECA de fase II incorporó 234 pacientes, y el ECA de fase III, 516 pacientes. La edad promedio de los participantes fue de 45 años (rango: 21 a 89 años), y el predominio de mujeres sobrepasó el 90%. La duración promedio de la constipación fue de 20 años. No hubo diferencias demográficas significativas en los individuos de ambos estudios.

En el ECA de fase II, la proporción de pacientes respondedores fue mayor con prucaloprida (0.5 mg/día, 1 mg/día, 2 mg/día o 4 mg/día) que con el placebo (24.4%, 23.4%, 32.6%, 55.6% y 13.3%, respectivamente). La diferencia fue estadísticamente significativa para las dosis de 2 mg/día (p < 0.05) y de 4 mg/día (p < 0.01). Después del período de reposo, la tasa de respondedores bajó y fue similar a la del grupo placebo. En este lapso, el uso de laxantes (bisacodilo) fue similar en los pacientes que habían recibido prucaloprida o el placebo (64% a 70%).

Los EART fueron predominantemente gastrointestinales; en el ECA de fase II, los EART se observaron en los grupos con prucaloprida y con placebo, y disminuyeron después de completado el tratamiento; 11 pacientes discontinuaron su participación debido a la aparición de EART. La aparición de los EART fue más frecuente en los primeros 3 días del tratamiento.

Los EART gastrointestinales más frecuentemente registrados fueron dolor abdominal, flatulencia, náuseas y diarrea. Los eventos adversos cardiovasculares incluyeron anormalidades del electrocardiograma (ECG) e hipertensión arterial; los eventos adversos psiquiátricos incluyeron agitación, anorexia, hiperorexia, ansiedad, insomnio y somnolencia. Los eventos adversos cardiovasculares y psiquiátricos no pudieron ser atribuidos claramente al tratamiento.

En el ECA de retratamiento, la mayoría de los pacientes (> 90%) tuvo recurrencia de los criterios de CCI en las primeras 2 semanas del período de reposo farmacológico. La proporción de respondedores durante el retratamiento fue de 36% en el grupo de prucaloprida (4 mg/día) y de 11.2% en el grupo placebo (p < 0.01); en el primer período de tratamiento estos porcentajes fueron 38.6% y 10.7%, respectivamente. El uso de laxantes fue similar en los 2 períodos de tratamiento. La incidencia de EART en el primer período de tratamiento fue de 67.2% en el grupo de prucaloprida y de 50.2% en el grupo placebo, mientras que durante el retratamiento fue de 44.9% y 38.1%, en el mismo orden. La mayoría de los EART fueron leves o moderados; los más frecuentes fueron cefaleas, diarrea, náuseas y dolor abdominal.

Discusión y conclusiones

La utilidad clínica, la efectividad y la seguridad de la prucaloprida en pacientes con CCI han sido bien establecidas por las investigaciones disponibles. En este estudio, los autores indagaron sobre los efectos de la discontinuación del tratamiento seguida por la reintroducción de este en adultos con CCI. Los principales hallazgos de esta investigación fueron los siguientes: i) La suspensión de la prucaloprida después de 4 semanas de tratamiento produce la pérdida del efecto clínico en alrededor de una semana. ii) La frecuencia de EART fue similar en el grupo de prucaloprida y en el grupo placebo. iii) En el ECA de fase III, la mayoría de los pacientes (alrededor del 93%) tuvieron recurrencia de los criterios de CCI a las 2 semanas de suspendido el tratamiento. iv) La efectividad de la prucaloprida en el retratamiento fue similar a la del primer tratamiento, por lo que la tasa de respondedores fue alta.

En el contexto de la vida real, los pacientes con CCI frecuentemente comienzan y suspenden la medicación en forma intermitente, debido a la desaparición de los síntomas de constipación. Esto también se ha observado en estudios recientes con linaclotida y con lubiprostona. En otros pacientes, la suspensión del tratamiento se debe a la aparición de EART, especialmente de síntomas gastrointestinales (dolor, diarrea), que impactan sobre la calidad de vida. Las dosis de prucaloprida de 2 mg/día y de 4 mg/día se asociaron con la mayor proporción de respondedores, por lo que actualmente son las dosis recomendadas.

Los autores mencionan entre las fortalezas del estudio el origen de los datos a partir de 2 ECA con doble enmascaramiento. Señalan también algunas limitaciones: (i) se trató de ECA originales de la década de 1990; (ii) los períodos de reposo farmacológico y de lavado final fueron relativamente cortos; (iii) algunas de las dosis de prucaloprida no corresponden a las recomendaciones actuales; (iv) presencia de inexactitudes potenciales en los diarios de reportes de los pacientes; (v) los resultados no son generalizables a otros subtipos de constipación.

En conclusión, el efecto clínico de la prucaloprida en adultos con CCI cesa alrededor de una semana después de la discontinuación del fármaco; la efectividad y la seguridad de la prucaloprida se mantienen con la reintroducción del tratamiento.