Introducción

La colitis ulcerosa (CU) es un trastorno multifactorial complejo vinculado con factores inmunológicos, genéticos, ambientales e infecciosos, que provoca inflamación y ulceración del colon y el recto. Además, es considerada un factor de riesgo de cáncer colorrectal. Los cambios alimentarios han provocado un aumento de la incidencia de esta enfermedad en los últimos años, con un incremento notorio de casos desde 1999 en adelante. La alteración en la microbiota intestinal tiene un papel fundamental en fisiopatogenia de la CU y es responsable de la respuesta inflamatoria crónica. Además, algunos estudios indican que existe una correlación estrecha entre la microbiota intestinal y los metabolitos intestinales. La mesalazina (MZ) es un agente antiinflamatorio utilizado usualmente para tratar la CU, y si bien se ha comprobado que es eficaz, existen preocupaciones acerca de sus efectos secundarios, en particular pancreatitis aguda e hipereosinofilia. Por lo tanto, comprender el mecanismo antiinflamatorio molecular de la MZ sería clave para mejorar su eficacia y seguridad.

El objetivo de esta investigación fue identificar el mecanismo molecular subyacente al efecto beneficioso de la MZ en el tratamiento de la CU.

Métodos

En primer lugar se identificaron los genes asociados con la MZ y la CU, para posteriormente agrupar aquellos en común para construir una red de genes. Se usó el acoplamiento molecular para determinar los objetivos principales, las funciones biológicas y los mecanismos terapéuticos de la MZ en la CU. Posteriormente, se usó un modelo de ratón de CU inducida por sulfato de sodio dextrano, junto con análisis metabolómico y secuenciación metagenómica del ARN ribosómico 16S, para determinar la estructura y composición de la microbiota intestinal en relación con la alteración de la composición de metabolitos en la CU. Se utilizaron 60 ratones machos, divididos en tres grupos: 1) grupo de control (sano); 2) grupo con CU inducida y 3) grupo con CU inducida y tratamiento con MZ. El efecto inmunosupresor de la MZ se estableció mediante la modulación de la microbiota intestinal y la composición de metabolitos intestinales del hospedero. La enfermedad fue confirmada por la presencia de heces con sangre.

Resultados

El análisis demostró que la MZ y la CU comparten 75 genes. Nueve objetivos principales estuvieron asociados tanto con el fármaco como con la enfermedad. Los procesos biológicos involucrados con el efecto inmunosupresor de la MZ en la CU fueron la regulación de la inmunidad, las respuestas inflamatorias y la señalización celular. En conjunto, los datos sugieren que los efectos inmunosupresores de la MZ están mediados por la regulación de diferentes objetivos involucrados en la inmunidad y las respuestas inflamatorias. El análisis de acoplamiento molecular demostró que el fármaco se une al factor de necrosis tumoral (TNF), a la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2), a la interleuquina (IL)-1beta y al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, en el modelo de CU inducida, inhibió la síntesis de estas cuatro proteínas. El análisis metabolómico indicó que la CU provoca alteraciones en los metabolitos intestinales, con una desregulación significativa de metabolitos involucrados en los procesos celulares, el procesamiento de información ambiental, las enfermedades humanas, en particular la enfermedad tiroidea autoinmune por la disminución de la tiroxina, el metabolismo y los sistemas orgánicos. Además, se observaron alteraciones en las vías metabólicas, incluidas las de la tirosina, la fenilalanina y el triptófano; la biosíntesis de arginina y lisina; el metabolismo de los glicerofosfolípidos; la biosíntesis de ácidos grasos insaturados; el metabolismo del ácido linoleico, los lípidos del éter, los glicerolípidos y la biotina. El tratamiento con MZ provocó algunos cambios en metabolitos intestinales y vías metabólicas, en particular relacionados con la alteración del metabolismo del ácido linoleico y la biosíntesis de ácidos grasos insaturados; lo más notorio fue que aumentó los niveles de serotonina. Esto parece mediar el efecto antiinflamatorio del medicamento en la CU. En el modelo de CU se observaron alteraciones en la riqueza y uniformidad del microbioma intestinal que pueden ser revertidas con el tratamiento con MZ. El análisis taxonómico indicó que la enfermedad redujo de forma significativa el número de especies microbianas intestinales pertenecientes al filo Patescibacteria, y en las clases Bacteroidia y Coriobacteriia, así como de los géneros Anaerotignum, Enterorhabdus, Erysipelatoclostridium y Lachnospiraceae_UCG-006; por el contrario, provocó el aumento de las clases de Bacilii y Verrucomicrobiae. El tratamiento con MZ revirtió esto y tendió a reequilibrar la composición taxonómica bacteriana intestinal provocada por la CU.

Discusión

La CU es una enfermedad con opciones de tratamiento limitadas, entre las cuales se destaca la MZ. Los informes recientes de pancreatitis aguda y glositis eosinofílica vinculadas con el tratamiento con MZ han generado preocupación. Los resultados de este estudio esclarecen los mecanismos moleculares subyacentes de la MZ y permitió identificar los objetivos principales. La MZ regula la inmunidad, la inflamación y las vías de señalización celular, todo lo cual le confiere propiedades inmunosupresoras. Este fármaco tiene como objetivos el TNF, la PTGS2, la IL-1beta y el EGFR. Estas sustancias proinflamatorias pueden servir para evaluar el efecto inmunosupresor de la MZ, y como marcadores para una posible terapia combinada para el tratamiento de la CU. En el modelo de CU inducida se observaron diversas alteraciones en las vías metabólicas que tienen un papel clave en la patogenia de la enfermedad, como el metabolismo la de la tirosina y la del triptófano. Además, se encontró una regulación negativa significativa de la tiroxina, que traería aparejado problemas digestivos. La MZ modula el metabolismo del ácido linoleico y la biosíntesis de ácidos grasos insaturados, sustancias que están involucradas en la patogénesis de la CU y otros trastornos gastrointestinales. El tratamiento con MZ podría restaurar los niveles de ácidos grasos poliinsaturados y evitar la manifestación de inflamación y CU. El metabolismo del triptófano, fundamental para la homeostasis y la respuesta inmunitaria intestinal, también fue controlado por este medicamento. Los efectos de la MZ en el tratamiento de la CU están guiados por la inducción de la serotonina, una sustancia clave en la modulación de los procesos inflamatorios crónicos. Además, algunos estudios muestran que los receptores de serotonina regulan las respuestas inflamatorias en la colitis experimental. El aumento de los niveles de serotonina inducido por la MZ activa diversas vías de señalización que, en última instancia, controlan la actividad autoinmune en la CU.

El microbioma intestinal está involucrado en diversos procesos fisiológicos y su desequilibrio puede provocar enfermedades. La CU se caracteriza por alteraciones en la microbiota intestinal que están correlacionadas con modificaciones en los metabolitos intestinales. La MZ pudo devolver la riqueza y uniformidad del microbioma intestinal en el modelo de CU, lo que sugiere un efecto beneficioso del tratamiento. Se observó un reequilibrio bacteriano, con disminución pronunciada de organismos que provocan daño intestinal y aumento de bacterias que regulan la homeostasis intestinal y la fisiología. Además, los datos demostraron que este fármaco podría reducir la biosíntesis de enterobactina y aumentar los niveles de fructosa al suprimir la degradación de esta última, lo que protege contra la inflamación intestinal.

Conclusiones

El presente estudio mostró los efectos beneficiosos de la MZ sobre el microbioma intestinal y las respuestas inmunitarias innatas para el tratamiento de la CU. Además, se identificaron objetivos moleculares y los taxones microbianos intestinales con patrones característicos de la CU que pueden servir como biomarcadores para la detección de la enfermedad, así como indicar la existencia de un componente común de la etiología de la colitis. Una mejor comprensión del mecanismo de acción de la MZ permitiría identificar objetivos opcionales para la terapia combinada, lo que aumentaría la eficacia y reduciría los efectos secundarios en el contexto del tratamiento de la CU.