Introducción 

La hiperplasia prostática benigna (HPB), una enfermedad urológica benigna, se observa principalmente en hombres de mediana edad y de edad avanzada, con una frecuencia de alrededor del 8% entre los varones de aproximadamente 40 años, hasta el 90% en aquellos con alrededor de 90 años. Según datos del Global Burden of Disease de 2019, la incidencia de HPB aumentó aproximadamente en 105.7% entre 1990 y 2019, aunque es posible que las cifras hayan sido subestimadas por la falta de diagnóstico. En ausencia de tratamiento, la HPB se asocia con complicaciones importantes, por ejemplo, retención urinaria e insuficiencia renal. Algunos estudios epidemiológicos sugirieron diversos factores de riesgo para la HPB, entre los que se destacan la obesidad, las características de la dieta, el tabaquismo, el consumo de alcohol y los hábitos sedentarios de vida. Sin embargo, los datos para todas estas asociaciones no han sido concluyentes. Además, en los estudios epidemiológicos de observación, la causalidad inversa, las clasificaciones erróneas, los factores residuales de confusión y otras posibles fuentes de sesgo impiden la identificación de causalidad. Por ejemplo, la obesidad abdominal y la obesidad global se relacionan fuertemente, pero su vinculación independiente con la HPB es incierta. De igual manera, el tabaquismo y el hábito de beber alcohol pueden ser factores superpuestos de influencia y generar confusión residual en los estudios tradicionales de observación.

La identificación de asociaciones causales entre la HPB y los factores de riesgo potencialmente modificables es fundamental en términos de la práctica clínica, la etiología de la enfermedad y su prevención y tratamiento. Las investigaciones con aleatorización mendeliana (AM) utilizan la variación genética como variable instrumental (VI) para la exposición e incrementan la posibilidad de identificar asociaciones causales. La AM puede reducir la influencia de la confusión residual, ya que las variantes genéticas se distribuyen de manera aleatoria y, por lo tanto, no se relacionan con los factores de confusión ambientales o los vinculados con los hábitos de vida. Asimismo, los estudios con diseño de AM disminuyen la posibilidad de causalidad inversa, debido a que las variantes genéticas no se modifican en relación con la aparición y la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, el objetivo de este estudio de AM univariado y de variables múltiples con dos muestras fue identificar posibles asociaciones causales entre la obesidad abdominal (circunferencia de la cintura [CC]), la obesidad global (valorada con el índice de masa corporal [IMC]), los factores de estilo de vida (dieta, tabaquismo, consumo de alcohol, sedentarismo) y el riesgo de HPB.

Pacientes y métodos

El presente análisis de VI simula los estudios aleatorizados y controlados, en términos de la consideración aleatoria de polimorfismos de nucleótidos únicos (single nucleotide polymorphisms [SNP]) en la descendencia (independientes de los factores tradicionales de confusión, entre ellos el sexo y la edad). Las VI genéticas para las exposiciones se obtuvieron de estudios de asociación de genoma completo (genome-wide association studies [GWAS]). Se seleccionaron aquellos SNP que se asocian con la CC, la CC con ajuste según el IMC, el IMC, las características de la dieta, el hábito de fumar, el consumo de alcohol por semana y el sedentarismo, para un umbral de significación estadística de p < 5 × 10^-8. Se consideraron criterios específicos de inclusión y de exclusión para los SNP candidatos para cada par de exposición y evolución, y se calculó el desequilibrio de ligamiento entre los SNP y cada factor de riesgo. Los SNP palindrómicos fueron aquellos con frecuencia de alelos menores > 0.45 y < 0.55. Se calculó el porcentaje de varianza de fenotipo atribuible a los SNP (estadístico F).

Los datos para la HPB a nivel genético global se obtuvieron de GWAS, a partir de la publicación del FinnGen consortium y del UK Biobank study, para los cuales los casos de HPB se definen según los códigos de la International Classification of Diseases (ICD-10, ICD-8 e ICD-9). Se analizaron datos para un total de 13 118 casos de HPB y 72 799 controles. Las pruebas de correlación se ajustaron por la edad, los 10 componentes genéticos principales y por genotipos. En el UK Biobank study, la HPB se definió según los códigos de la ICD-10; se analizaron datos para 183 888 participantes (14 126 pacientes con HPB y 169 762 controles), luego de la exclusión, entre otros, de los pacientes con aneuploidías cromosómicas sexuales y de quellos de ascendencia no europea. Para las pruebas de correlación se consideraron la edad y hasta 20 componentes principales. Para el proceso analítico se siguieron las pautas STROBE-MR. Se aplicó análisis de Steiger de AM con la finalidad de conocer la dirección de las posibles asociaciones entre cada SNP utilizado, los factores de riesgo y la HPB. La heterogeneidad entre los SNP se analizó con el estadístico Q de Cochrane. En caso de heterogeneidad importante (p < 0.05) se aplicaron modelos de efectos aleatorios con varianza inversa ponderada. Se incluyeron 5 análisis de sensibilidad para confirmar la fortaleza de las observaciones. Se calculó el valor de p en análisis de regresión de Egger. Las estimaciones derivadas del UK Biobank y del FinnGen consortium se analizaron con metanálisis de efectos fijos; se estimaron los odds ratios (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para el riesgo de HPB, por cada desviación estándar de incremento en los factores de riesgo. Se aplicó corrección de Bonferroni, con valor de p < 0.0046 (alfa = 0.05/11 factores de exposición). Las asociaciones con p < 0.0046 se consideraron significativas, mientras que las asociaciones con p entre ≥ 0.0046 y < 0.05 se consideraron sugestivas.

Resultados

Ninguna de las VI tuvo valores de F por debajo del umbral de 10, de modo que existió poca evidencia de sesgo instrumental débil. Los OR esperados para la HPB se estimaron para valor de alfa = 5% y para poder estadístico de 80% en el FinnGen consortium y en el UK Biobank study. El poder fue bajo en el análisis de consumo de alcohol por semana, pero adecuado para otras variables estudiadas de exposición. El análisis de AM de Steiger indicó que los SNP explicaron mayor variabilidad en la exposición que en la evolución, con valores de p > 0.05 en todos los casos, lo cual confirma la fortaleza de las estimaciones para los efectos causales. No se identificó pleiotropía en el análisis con todas las exposiciones con datos del UK Biobank y del FinnGen por medio de regresión de AM de Egger. En el análisis se observó heterogeneidad moderada para la mayoría de las exposiciones (p para la Q de Cochrane < 0.001).

Los valores genéticamente esperados más altos de CC, CC con ajuste por IMC e IMC se asociaron con riesgo elevado de HPB en los análisis de los datos del UK Biobank. Las estimaciones se retuvieron con los datos del FinnGen consortium, aunque con IC más amplios. Los OR combinados para la HPB fueron de 1.24 (IC 95%: 1.07 a 1.43, p = 0.0045), 1.26 (IC 95%: 1.11 a 1.43, p = 0.0004) y 1.08 (IC 95%: 1.01 a 1.17, p = 0.0175) para la CC, la CC con ajuste por IMC y el IMC, respectivamente. La dirección de las asociaciones fue similar en los análisis con todos los métodos probados (mediana ponderada, regresión de AM de Egger, mediana ponderada penalizada y regresión radial con varianza inversa ponderada). Luego de la eliminación de los valores extremos en el análisis de PRESSO de AM, la correlación entre la CC, la CC con ajuste por IMC, el IMC y la HPB persistieron, con valores de p > 0.05 para la prueba de distorsión.

En relación con los hábitos dietarios, los OR combinados para la HPB fueron de 0.94 (IC 95%: 0.67 a 1.30, p = 0.6891), 1.29 (IC 95%: 0.88 a 1.89, p = 0.1922), 1.23 (IC 95%: 0.85 a 1.78, p = 0.2623) y 1.04 (IC 95%: 0.76 a 1.42, p = 0.8165) por cada incremento en el consumo relativo de carbohidratos, grasas, proteínas y azúcares, respectivamente, en el metanálisis con los datos del UK Biobank y del FinnGen consortium. Las asociaciones nulas persistieron en los análisis de sensibilidad y en los de AM de variables múltiples.

La predisposición genética para el inicio del tabaquismo (OR combinado de 1.05, IC 95%: 0.92 a 1.20, p = 0.4581) y para el consumo de tabaco por día (OR combinado de 1.10, IC 95%: 0.96 a 1.26, p = 0.1725) no se asoció con la HPB en ninguno de los dos metanálisis. La falta de correlación se confirmó en los estudios de sensibilidad. En el análisis de AM de variables múltiples, con ajuste por consumo de alcohol por semana y por IMC por separado, tampoco se observaron asociaciones entre la susceptibilidad genética para el inicio del consumo de tabaco, y el consumo diario de tabaco y el riesgo de HPB. En el metanálisis se detectó una posible asociación positiva entre el índice genéticamente esperado de tabaquismo y la HPB (OR combinado de 1.25; IC 95%: 1.01 a 1.55, p = 0.0398). Sin embargo, la significación estadística no se mantuvo en los modelos con ajuste según el consumo de alcohol por semana (OR combinado de 1.17, IC 95%: 0.95 a 1.45, p = 0.1380) y el IMC (OR combinado de 1.16, IC 95%: 0.98 a 1.39, p = 0.0902), respectivamente. El consumo semanal de alcohol genéticamente estimado no se vinculó con la HPB en el modelo univariado (OR de 0.84, IC 95%: 0.69 a 1.02, p = 0.0741), como tampoco en el análisis de AM de variables múltiples con ajuste por hábito de fumar e IMC. No obstante, el comportamiento sedentario estimado genéticamente se asoció con riesgo aumentado de HPB en el análisis de los datos del UK Biobank, y del FinnGen consortium, aunque, en este caso, el IC fue más amplio. El OR combinado para la HPB, en relación con el sedentarismo, fue de 1.31 (IC 95%: 1.08 a 1.58, p = 0.0051). La dirección de la asociación se mantuvo en los análisis de sensibilidad. Luego de considerar el IMC, también se encontró una vinculación positiva significativa entre la predisposición genética para el sedentarismo y el riesgo de HPB (OR = 1.14, IC 95%: 1.05 a 1.23, p = 0.0021).

Conclusión

Los resultados del presente estudio con AM avalan funciones causales independientes para la CC elevada, el IMC elevado y el sedentarismo, y el riesgo aumentado de HPB.