Introducción 

La prevalencia estimada de fibrilación auricular (FA), la arritmia más frecuente en los países occidentales, es del 3%, y aumenta en relación con la edad, a partir de los 60 años, con valores de hasta 17.7% en los sujetos de más de 80 años. En España habría más de un millón de personas con FA, con una amplia mayoría de casos sin diagnosticar.

La FA es la principal causa de eventos tromboembólicos, particularmente de accidente cerebrovascular (ACV); de hecho, los pacientes con FA tendrían 5 veces más riesgo de ACV y de ACV más discapacitante, con índices altos de recurrencia y de mortalidad, respecto de los sujetos con ACV sin FA. La incidencia de ACV en los pacientes con FA no anticoagulados es de 3.1 casos por cada 100 pacientes-años, en comparación con 0.3 entre los enfermos anticoagulados.

El ACV es la principal causa de discapacidad en sujetos adultos de todo el mundo, la segunda causa de demencia y la tercera de muerte; además, se asocia con costos significativos para los sistemas de salud. El tratamiento anticoagulante es fundamental para evitar eventos embólicos asociados con la FA.

La FA no valvular (FANV) es la que se presenta en pacientes sin válvulas protésicas mecánicas y en ausencia de estenosis mitral moderada a grave (generalmente de origen reumático). Los anticoagulantes orales constituyen el tratamiento estándar para la prevención de ACV en estos pacientes; pueden utilizarse antagonistas de la vitamina K (AVK), como warfarina o acenocumarol, o anticoagulantes orales de acción directa (ACOD). Si bien los AVK son eficaces, algunas desventajas complican su utilización; por ejemplo, en el contexto del uso de AVK es necesaria la monitorización periódica del rango internacional normalizado (RIN), con la finalidad de indicar los ajustes necesarios de la dosis. Las monitorizaciones frecuentes y el riesgo de interacciones y de hemorragia grave suelen complicar la indicación de estos agentes en pacientes con FA. En España se han referido índices de adhesión a los AVK de solo el 50%, un fenómeno que conlleva riesgo aumentado de ACV y de hemorragia.

Los ACOD son eficaces y seguros; se asocian con una ventana terapéutica amplia, respuesta anticoagulante predecible en ausencia de interferencias con alimentos, escasas interacciones con otros fármacos y anticoagulación constante. El último ACOD autorizado en España para el tratamiento de la FANV es el edoxabán en su régimen de dosis alta, es decir una sola toma de 60 mg al día, con la posibilidad de reducción a 30 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina de entre 15 y 50 ml/min), peso corporal bajo (≤ 60 kg) o uso concomitante de ciertos inhibidores de la glucoproteína P (ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol). El edoxabán es un inhibidor oral, directo y selectivo del factor Xa; en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 el esquema con dosis alta fue, por lo menos, igual de eficaz que la warfarina para la prevención del ACV y de la embolia sistémica, y redujo significativamente el riesgo de hemorragia grave respecto de la warfarina en dosis adecuada. El objetivo de este estudio fue determinar la rentabilidad (relación costo-efectividad) del edoxabán para la prevención del ACV y del embolismo sistémico (ES) en pacientes adultos con FANV y unno o más factores de riesgo en España.

Pacientes y métodos

Se analizó una muestra similar a la del estudio ENGAGE AF-TIMI 48, o sea pacientes con FANV, con riesgo moderado a alto de ACV (CHADS₂ ≥ 2). El 62.29% eran varones y la edad promedio fue de 71 años. Debido a que el acenocumarol es el AVK más utilizado en España, para los análisis se asumió que este agente tiene eficacia y seguridad similares a las de la warfarina.

Se calculó la razón de costo-efectividad incremental del edoxabán frente a los AVK y se mostró el costo adicional del edoxabán para lograr un año de vida ajustado por calidad (AVAC).

Los datos se analizaron desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud; se consideran los costos directos médicos en euros de 2017. El horizonte temporal se extendió a toda la vida del paciente. Se aplicó el modelo farmacoeconómico de Markov para pacientes con FANV y riesgo moderado a alto de ACV, en distintas situaciones clínicas (estados de salud) asociadas con utilización de recursos y consecuencias clínicas específicas. La transición entre estados y sus consecuencias clínicas y económicas se evaluaron en ciclos mensuales. Los pacientes pasan de estados más leves a estados más graves, según su evolución, y la probabilidad deriva de los resultados clínicos de los tratamientos. Los criterios de valoración fueron ACV hemorrágico o isquémico, ES e infarto agudo de miocardio (IAM). También se consideraron las hemorragias (intracraneales, graves no intracraneales y no graves clínicamente relevantes) y los accidentes isquémicos transitorios. Los datos clínicos para el modelo se obtuvieron principalmente del estudio de fase III ENGAGE AF-TIMI 48 o de la evidencia científica disponible. La probabilidad de recurrencia, luego de un primer ACV se estimó en 0.25% para el ACV isquémico y en 0.26% para ACV hemorrágico, mientras que luego de un IAM, la probabilidad mensual de presentar ACV se consideró del 0.44%. Se analizaron los riesgos de mortalidad por cualquier causa, mortalidad por eventos agudos y mortalidad luego de un evento anterior. Se analizaron la calidad de vida y la pérdida de utilidad como consecuencia de las complicaciones, a partir de la evidencia bibliográfica. Para los pacientes tratados con AVK se asumió una ligera pérdida de calidad de vida y una pérdida de utilidad de 0.012.

Se consideraron los costos relacionados con el tratamiento farmacológico diario con edoxabán (60 mg) y acenocumarol (2.75 mg/día): 2.58 y 0.07 euros, respectivamente. Para la monitorización regular del RIN se consideró que el 50% de las determinaciones se realizan en el ámbito hospitalario y el otro 50%, en forma ambulatoria; se aplicaron los costos correspondientes (20.15 euros y 30.89 euros para las valoraciones intrahospitalarias y ambulatorias, respectivamente). Se incluyó un análisis de sensibilidad probabilístico mediante la técnica de simulación de Monte-Carlo de segundo orden (cohorte hipotética de 1000 pacientes; Figura 1). Los resultados del análisis se expresaron mediante modelo de rentabilidad, donde cada punto corresponde a una simulación según los parámetros y las distribuciones estipulados, y la curva de aceptabilidad. Se realizaron otros análisis de sensibilidad en relación con distintos escenarios.

Resultados

Los análisis mostraron mayor efectividad para el edoxabán (0.34 AVAC y 0.30 años de vida ganados [AVG] respecto de los AVK), derivada de las menores incidencias de ACV y de hemorragia (intracraneales y extracraneales), ES e IAM. El edoxabán provocó un costo adicional de 3916 euros, como consecuencia de su mayor costo farmacológico, parcialmente compensado por los costos más bajos de la monitorización y del tratamiento de eventos y complicaciones, por su menor incidencia. El análisis de rentabilidad incremental mostró un costo adicional por AVAC ganado con el edoxabán, respecto al de los AVK, de 11 518 euros, por debajo del umbral comúnmente aceptado como eficiente (25 000 a 30 000 euros/AVAC).

Los resultados del análisis de sensibilidad probabilístico, representados en el plano de rentabilidad y la curva de aceptabilidad, mostraron que, para el 73% al 81% de las simulaciones, el edoxabán resultó rentable. La rentabilidad también se demostró en otros escenarios clínicos. El edoxabán fue rentable luego de entre 3 y 5 años de tratamiento (2 a 3 años para los pacientes con CHADS₂ ≥ 3, y 6 a 9 años para aquellos con tiempo en rango terapéutico ≥ 60%).

Conclusión

En este estudio se analizó la rentabilidad del edoxabán, respecto del acenocumarol, para la prevención del ACV y del ES en pacientes con FANV, para lo cual se aplicó un modelo de Markov, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud de España, en el cual se simula la evolución de una cohorte hipotética de individuos con FANV en el transcurso de su vida a partir de diferentes escenarios clínicos. Los hallazgos indican que el edoxabán es rentable, con 0.34 AVAC adicionales en comparación con el uso de acenocumarol. En los análisis de sensibilidad se confirmó la fortaleza de los resultados. Por lo tanto, el edoxabán es una alternativa rentable, en comparación con el acenocumarol, para la prevención del ACV y el ES en pacientes con FANV en España.