Introducción

Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo, presentan diversos síntomas motores y no motores. Los enfermos suelen manifestar discapacidad importante y compromiso significativo de la calidad de vida relacionada con la salud. En estudios epidemiológicos se comprobó que los pacientes con EP presentan, con frecuencia, depresión o ansiedad. La incidencia de síntomas psiquiátricos es de hasta 40% y estos pueden aparecer en cualquier estadio de la enfermedad. La edad avanzada, el sexo femenino, las complicaciones físicas y el antecedente familiar de depresión serían factores de riesgo para la aparición de depresión o ansiedad en pacientes con EP.

El pramipexol (Px) es un agonista de los receptores dopaminérgicos, usado con frecuencia en pacientes con EP. Numerosos estudios señalaron efectos antidepresivos para el Px. Por ejemplo, en un ensayo clínico controlado, aleatorizado y a doble ciego con pacientes con EP y depresión, realizado en 76 centros de Europa y Sudáfrica, el tratamiento con Px se asoció con reducción promedio del puntaje de la Beck Depression Scale de 5.9%, en comparación con una disminución del 3.2% en el grupo placebo (p = 0.01). Sin embargo, no se dispone de información precisa acerca de los efectos del tratamiento con Px en pacientes con EP y ansiedad o depresión. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión sistemática con metanálisis fue determinar la eficacia y la seguridad del uso de Px en sujetos con EP con síntomas de ansiedad o depresión.

Métodos

Los artículos publicados en inglés o chino hasta abril de 2021 se identificaron mediante búsquedas en CNKI, VIP, Wanfang, PubMed, Embase, la Cochrane Library y ScienceDirect. Se incluyeron estudios realizados con pacientes con EP, depresión o ansiedad, tratados con Px, en los cuales los criterios principales de valoración fueron el puntaje en la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) y el índice clínico de eficacia después del tratamiento. La incidencia de efectos adversos fue un criterio secundario de valoración. Solo se consideraron estudios clínicos controlados y aleatorizados. Se tuvieron en cuenta el año de publicación, el tamaño de la muestra, las intervenciones, las mediciones en los grupos control, el número de tratamientos clínicos, la cantidad de efectos adversos y el puntaje de la HAM-D luego de la terapia. Según el grado de heterogeneidad entre los estudios, valorado con el estadístico I², se seleccionó el modelo más apropiado: en presencia de valores ≥ 50% (heterogeneidad alta) se aplicaron modelos de efectos aleatorios, mientras que con valores de I² ≤ 50% (heterogeneidad aceptable) se usaron modelos de efectos fijos. Para las variables continuas se estimaron las diferencias promedio ponderadas (DPP), en tanto que las variables binarias se combinaron con RR. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Se realizaron análisis por subgrupos para la identificación de la fuente de heterogeneidad y análisis de sensibilidad para conocer la influencia de cada estudio sobre los resultados globales.

Resultados

Se identificaron 884 estudios; solo 2 trabajos publicados en inglés y 21 artículos publicados en chino fueron aptos para el metanálisis.

En los 23 ensayos clínicos controlados y aleatorizados con pacientes con EP, depresión o ansiedad, el tratamiento con Px se indicó durante 8 o 12 semanas. En 15 estudios se aportaron datos para los puntajes de la HAM-D luego de 12 semanas de tratamiento con Px, mientras que en 11 ensayos clínicos se refirieron los efectos adversos asociados con el tratamiento. Los artículos se publicaron entre 1999 y 2021; todos presentaron riesgo incierto de sesgo, y la calidad de los trabajos se consideró moderada o alta.

Efecto del tratamiento con Px en pacientes con EP con ansiedad o depresión

El metanálisis de 13 estudios refirió mejoría significativa de la sintomatología psiquiátrica en el grupo de tratamiento con Px (modelo de efectos fijos, DPP = 3.45, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2.50 a 4.76).

Puntaje de la HAM-D en pacientes con EP con ansiedad o depresión tratados con Px

Para este criterio de valoración se realizó diagrama de bosque con la consideración de 15 estudios, con 504 pacientes tratados con Px y 508 sujetos en el grupo control. El metanálisis reveló que el puntaje de la HAM-D del grupo de tratamiento activo fue más bajo que el del grupo control (DPP de -3.24, IC 95%: -3.58 a -2.90, p < 0.00001.

Efectos adversos de Px en pacientes con EP con ansiedad o depresión

Se realizó diagrama de bosque con 11 estudios, con 479 enfermos tratados con Px y 486 pacientes en el grupo control. El metanálisis reveló que los efectos adversos fueron menos en el grupo de tratamiento activo, en comparación con el grupo control, con DPP de -0.07 (IC 95%: -0.12 a -0.02, p = 0.006), es decir que la disminución de los efectos adversos fue más manifiesta luego del tratamiento con Px.

Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación

El análisis de sensibilidad mostró que la eliminación de cualquier estudio no afectó los resultados globales. Los gráficos en embudo no revelaron sesgo de publicación.

Discusión y conclusión

Los resultados de este estudio demuestran la eficacia del tratamiento con Px para la mejoría de los síntomas de ansiedad y depresión, en pacientes con EP. No obstante, los hallazgos derivan de unos pocos estudios, de modo que se requiere más investigación para establecer conclusiones precisas para el uso de Px en este escenario. El Px es un agonista dopaminérgico no ergotamínico, con afinidad selectiva sobre los receptores D2 y afinidad elevada por los receptores D3. Se ha referido que el Px podría conferir protección contra la apoptosis inducida en células nerviosas, inhibir y reducir el daño de las células de la sustancia negra inducido por quinonas y reducir los efectos adversos asociados con el tratamiento prolongado con levodopa. En estudios previos, el Px en comprimidos de acción prolongada se vinculó con efectos favorables sobre la depresión y los trastornos del sueño en pacientes con EP y síntomas no motores. Diversos ensayos sugirieron que en la fisiopatogenia de la depresión podrían participar la reducción de la dopamina, la norepinefrina, la 5-hidroxitriptamina y el flujo sanguíneo en el lóbulo frontal. En un estudio se refirió que el 80% de la mejoría de los síntomas depresivos, en pacientes con EP, derivaría de los efectos antidepresivos directos de Px. Asimismo, los síntomas motores de la EP y sus consecuencias serían factores importantes para la aparición de depresión en estos enfermos, de modo que la mejoría de los síntomas físicos podría asociarse con mejoría de los síntomas depresivos.

La inclusión de 21 estudios realizados en Oriente podría afectar la aplicabilidad de los hallazgos y podría haber determinado la heterogeneidad clínica. Otra limitación del trabajo para tener en cuenta fue la posible existencia de factores residuales de confusión, de modo que se requieren más ensayos clínicos para conocer con precisión la eficacia clínica del tratamiento. Incluso así, los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento con Px podría ser de ayuda para el alivio de la depresión y la ansiedad en pacientes con EP.