Introducción

El cáncer de endometrio es el sexto cáncer más frecuente entre las mujeres en todo el mundo y el segundo tipo más prevalente de cáncer ginecológico. El carboplatino más paclitaxel es la quimioterapia estándar para el tratamiento de primera línea del cáncer de endometrio primario avanzado o recidivante. Sin embargo, los resultados a largo plazo siguen siendo deficientes, con una mediana de supervivencia general de menos de tres años. El dostarlimab es un inhibidor del punto de control inmunitario que se dirige al receptor de muerte celular programada. La quimioterapia citotóxica se asocia con efectos inmunomoduladores, como la interrupción de las vías inmunosupresoras y una mayor respuesta citotóxica de las células T. Por lo tanto, la combinación de quimioterapia e inmunoterapia puede tener efectos sinérgicos en el tratamiento del cáncer de endometrio.

El objetivo del presente ensayo clínico fue evaluar la eficacia y la seguridad de dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel en comparación con placebo más carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recidivante.

Métodos

Se realizó un ensayo en fase III, aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico. Las participantes tenían al menos 18 años y presentaban cáncer de endometrio primario avanzado o recidivante (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO] estadio III o IV) confirmado histológica o citológicamente, que no era susceptible de tratamiento curativo. Las pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir dostarlimab (500 mg) o placebo por vía intravenosa en combinación con carboplatino en un área bajo la curva de 5 mg por mililitro por minuto y paclitaxel a una dosis de 175 mg por metro cuadrado de superficie corporal por vía intravenosa cada tres semanas durante los primeros seis ciclos, seguido de dostarlimab (1000 mg) o placebo por vía intravenosa cada seis semanas durante un máximo de tres años o hasta la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento debido a efectos tóxicos, la retirada del paciente, la decisión del investigador de retirar al paciente o la muerte. Los criterios principales de valoración fueron la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1, y la supervivencia general. Además, se evaluó la seguridad mediante el registro de eventos adversos.

Resultados

Desde el 18 de julio de 2019 hasta el 23 de febrero de 2021, se examinaron en total 607 pacientes de 113 sitios en 19 países. De las 494 pacientes que se sometieron a aleatorización, 118 (23.9%) tenían tumores deficientes en reparación de desajustes (dMMR, por sus siglas en inglés) con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H, por sus siglas en inglés). No se observaron diferencias sustanciales entre los grupos en las características demográficas y clínicas de los pacientes en la población dMMR-MSI-H o en la población general. Las características demográficas de las pacientes fueron representativas de las enfermas con cáncer primario de endometrio avanzado o recidivante. En total, 54.7%, 20.6% y 8.9% de los pacientes tenían un diagnóstico de carcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso y carcinosarcoma, respectivamente. La mayoría de las pacientes (82.6%) no habían recibido previamente radiación pelviana externa.

En la población con tumores dMMR-MSI-H, la supervivencia libre de progresión estimada a los 24 meses fue del 61.4% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 46.3% a 73.4%) en el grupo de dostarlimab y del 15.7% (IC 95%: 7.2% a 27%) en el grupo de placebo (cociente de riesgos para progresión o muerte: 0.28; IC 95%: 0.16 a 0.50; p < 0.001). En la población general, la supervivencia libre de progresión a los 24 meses fue del 36.1% (IC 95%: 29.3 a 42.9) en el grupo de dostarlimab y del 18.1% (IC 95%: 13.0 a 23.9) en el grupo de placebo (cociente de riesgos para progresión o muerte: 0.64; IC 95%: 0.51 a 0.80; p < 0.001). La supervivencia general a los 24 meses fue del 71.3% (IC 95%: 64.5 a 77.1) con dostarlimab y del 56% (IC 95%: 48.9% a 62.5%) con placebo (cociente de riesgos para la muerte: 0.64; IC 95%: 0.46 a 0.87).

Los eventos adversos más frecuentes que tuvieron lugar o empeoraron durante el tratamiento fueron náuseas (53.9% de los pacientes en el grupo de dostarlimab y 45.9% de los del grupo de placebo), alopecia (53.5% y 50%) y fatiga (51.9% y 54.5%). La erupción cutánea y la erupción maculopapular fueron los eventos adversos con las mayores diferencias entre los grupos de tratamiento y se informaron con mayor frecuencia en el grupo de dostarlimab que en el grupo de placebo (22.8% frente a 13.8% para la erupción y 14.1% frente a 3.7% para la erupción maculopapular). Los eventos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo de dostarlimab que en el grupo placebo.

Conclusiones

El tratamiento con dostarlimab más carboplatino-paclitaxel aumenta de forma significativa la supervivencia libre de progresión entre las pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recidivante, con un beneficio sustancial en la población con tumores dMMR-MSI-H. El perfil de seguridad de esta combinación fue congruente con los perfiles conocidos de los fármacos individuales en el régimen.