Introducción

Las estatinas son fármacos que inhiben la síntesis de colesterol y, como tal, se consideran el avance más importante en términos de la prevención del accidente cerebrovascular (ACV), desde la introducción de la aspirina y de los agentes antihipertensivos. Según los resultados de un metanálisis de estatinas con 165 792 pacientes, cada disminución en 1 mmol/l (39 mg/dl) en los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se asocia con reducción del 21.1% en el riesgo relativo de ACV (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 6.3 a 33.5; p = 0.009). Las estatinas para la prevención del ACV comenzaron a indicarse a partir de las observaciones inesperadas de dos ensayos con pacientes con enfermedad coronaria establecida. Desde ese momento, numerosos estudios confirmaron los beneficios de las estatinas para la prevención de enfermedad cerebrovascular. Sin embargo, el estudio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL), publicado en 2006 en New England Journal of Medicine, fue determinante en este sentido; en dicha investigación, el uso de estatinas en dosis altas (atorvastatina, en dosis de 80 mg) se asoció con reducción significativa del riesgo de ACV en pacientes con antecedente de enfermedad cerebrovascular, pero sin antecedente de enfermedad coronaria. Estos beneficios se reflejaron en las guías de práctica clínica para la prevención del ACV isquémico. De hecho, en la actualización de 2008 de las guías de la American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) se recomienda la terapia con estatinas de alta intensidad en pacientes con ACV isquémico aterosclerótico, o con accidente isquémico transitorio (recomendación de clase I, nivel B de evidencia), sobre la base de los hallazgos del estudio SPARCL. Estas directrices modificaron considerablemente las decisiones en la práctica clínica neurológica, ya que las estatinas pasaron a ser fármacos sistemáticamente indicados en pacientes con ACV isquémico.

Si bien las estatinas constituyen un componente fundamental en prevención secundaria del ACV isquémico, solo unos pocos trabajos analizaron las tendencias en los patrones de prescripción, los factores involucrados en la prescripción de estos fármacos y las dosis utilizadas en pacientes con ACV isquémico. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue analizar los cambios en los patrones de indicación de tratamiento con estatinas, en una muestra amplia de pacientes con antecedente reciente de ACV isquémico. Asimismo, se identificaron los factores predictivos de la prescripción de estatinas y de estatinas de alta intensidad.

Pacientes y métodos

Para este estudio retrospectivo de observación se analizaron pacientes con diagnóstico de ACV isquémico, dados de alta de tres hospitales universitarios de Sevilla, España: Hospital Virgen Macarena, Hospital Virgen del Rocío y Hospital de Valme. Se recogieron datos para pacientes en dos períodos: antes de la publicación del estudio SPARCL (grupo pre-SPARCL: 1999, 2000 y 2001) y una década después de la publicación de dicha investigación (grupo pos-SPARCL: 2014, 2015 y 2016). Se seleccionó de manera aleatoria una muestra representativa de pacientes consecutivos para cada período. Los pacientes debían tener diagnóstico de ACV isquémico en el momento del alta. El ACV se definió en presencia de déficit neurológico focal de inicio súbito, de más de 24 horas de duración, documentado por tomografía computarizada o resonancia magnética. Se tuvieron en cuenta las características demográficas y clínicas, el tipo de estatina y la dosis indicada en el momento del alta. La terapia con estatinas de intensidad alta se definió según los criterios propuestos en las guías de la AHA/American College of Cardiology (AHA/ACC), es decir, utilización de estatinas en dosis suficiente para lograr una reducción de más del 50% en los niveles séricos de LDLc; estos esquemas consisten en la utilización de rosuvastatina en dosis de entre 20 y 40 mg por día, y de atorvastatina en dosis de entre 40 y 80 mg por día.

Se analizaron las asociaciones entre las características de los pacientes y el uso de estatinas y de terapia con estatinas de alta intensidad. Las variables continuas y categóricas se compararon con pruebas de la t y de chi al cuadrado, respectivamente; aquellas que resultaron significativas en los modelos de variables únicas se incorporaron en los modelos de regresión logística de variables múltiples. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Se analizaron 1575 pacientes de 69 años en promedio; el 42% de la muestra (n = 661) eran mujeres. Se compararon 993 individuos en el grupo pre-SPARCL y 582 pacientes en el grupo pos-SPARCL. 

En el grupo pos-SPARCL se incluyeron sujetos de más edad (68 años, respecto de 71 años en promedio en el grupo pre-SPARCL; p = 0.0001) y mayor porcentaje de mujeres (46.9% y 39.1%, respectivamente; p = 0.003). En relación con los factores de riesgo vascular, en el grupo pos-SPARCL se constató mayor prevalencia de dislipidemias (48.9%, en comparación con 32.5% en el grupo pre-SPARCL; p = 0.001), hipertensión arterial (73.8%, respecto de 67.3%; p = 0.008) y diabetes (43.6%, en comparación con 36.8%, en el mismo orden; p = 0.008). Aunque no se observaron diferencias significativas entre las cohortes en el antecedente de enfermedad cardiovascular, el porcentaje de pacientes con fibrilación auricular (FA) fue más elevado en el segundo período (24.9%, en comparación con 20.5%, en ese orden; p = 0.044), probablemente en relación con la mayor edad de los individuos de este grupo.

Se prescribieron estatinas en el momento del alta en el 18.7% de los pacientes del grupo pre-SPARCL, en comparación con 86.9% de aquellos del grupo pos-SPARCL (p = 0.0001); no obstante, se comprobó una tendencia en alta para el uso de estatinas en las dos cohortes (15.2% en 1999, 15.5% en 2000 y 24.6% en 2001; y 81.6% en 2014, 88.2% en 2015 y 89% en 2016).

En ambos grupos, la estatina indicada con mayor frecuencia en el momento del alta fue la atorvastatina (11.1% en el grupo pre-SPARCL en comparación con 53.8% en el grupo pos-SPARCL); le siguieron en frecuencia la simvastatina (5.8% y 25.4%), la pravastatina (1.6% y 0.8%) y la fluvastatina (0% y 1.4%, respectivamente).

En el período pre-SPARCL, la rosuvastatina y la pitavastatina aún no se comercializaban; fueron indicadas en el 2.6% y en el 3.3% de los pacientes del grupo pos-SPARCL, respectivamente. Las diferencias en los patrones de prescripción de estatinas entre los grupos fueron estadísticamente significativas (p = 0.0001).

Se indicó terapia con estatinas de alta intensidad en el 11.1% del grupo pre-SPARCL y en el 54.4% de los pacientes del grupo pos-SPARCL (p= 0.0001); sin embargo, el porcentaje de pacientes que recibió terapia de alta intensidad fue similar en los dos grupos (58.7%, en comparación con 62.6%; p > 0.05).

En el grupo pre-SPARCL, el análisis de variables únicas mostró que la prescripción de estatinas se correlacionó de manera positiva con el antecedente de hipercolesterolemia y de enfermedad cardíaca isquémica, y negativamente con la edad y el antecedente de FA. No obstante, solo la hipercolesterolemia (correlación positiva) y la edad (correlación negativa) fueron factores predictivos de la prescripción de estatinas en el momento del alta, en el análisis de variables múltiples. En el grupo pre-SPARCL se observaron los mismos resultados para la utilización de estatinas de alta intensidad en el modelo de variables únicas y múltiples, ya que solo un número reducido de pacientes recibió estatinas y que más de la mitad obtuvo terapia de alta intensidad.

En el grupo pos-SPARCL, las estatinas se indicaron con mayor frecuencia en pacientes con hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia o antecedente de tabaquismo o de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, solo la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia se mantuvieron correlacionadas de manera significativa con la prescripción de estatinas en el momento del alta, en el análisis de variables múltiples. Los factores que anticiparon la prescripción de terapia con estatinas de alta intensidad fueron la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia (correlación positiva), y la edad, con correlación negativa. No obstante, en el análisis multivariado este tipo de tratamiento se vinculó de manera positiva con el antecedente de enfermedad cardíaca isquémica, y de manera negativa con la edad.

Discusión y conclusión

Los resultados de este estudio demuestran claramente cómo se ha modificado el patrón de uso de las estatinas en la práctica diaria, en pacientes con antecedente reciente de ACV isquémico. La proporción de individuos con estas características, tratados con estatinas, aumentó en más de 4 veces, con un índice de casi 90% en el momento del alta.

En el grupo pre-SPARCL, las estatinas se indicaron, casi con exclusividad, en pacientes con hipercolesterolemia; estos fármacos se prescribieron menos en sujetos con FA, posiblemente porque esta arritmia se asocia más con el ACV cardioembólico, en el cual la hipercolesterolemia tendría menos importancia fisiopatogénica.

Según las recomendaciones de la AHA/ASA de 1999, los pacientes con ACV isquémico deberían implementar cambios en la dieta, bajar de peso y realizar actividad física; en caso de persistencia de los niveles de LDLc superiores a 130 mg/dl se recomendaba el tratamiento farmacológico, esencialmente con estatinas. Esta indicación también podría considerarse en los pacientes con niveles de LDLc de entre 100 y 130 mg/dl. En un estudio reciente del Reino Unido se observaron cambios similares a los referidos en la presente investigación. De hecho, en ese trabajo –en el cual participaron más de 670 profesionales en el entorno de atención primaria– la proporción de pacientes con ACV isquémico tratados con estatinas en los 2 años posteriores al evento aumentó de 25% en 2000 a 70% en 2006, y se mantuvo en alrededor de 75% hasta 2014.

En este estudio se pone de manifiesto que las dosis de estatinas utilizadas siguen siendo insuficientes. Las estatinas de alta intensidad se usaron en un porcentaje similar de pacientes, en ambos períodos. Si bien en las guías de la AHA/ASA de 1999 no se recomendaba de forma específica el uso de estatinas de alta intensidad, las directrices de la AHA/ASA de 2014 para la prevención secundaria del ACV recomiendan el uso de estatinas de alta intensidad (recomendación de clase I, nivel de evidencia B). De hecho, cada vez se dispone de más evidencia que avala el uso de dosis elevadas de estatinas en la prevención secundaria del ACV; se ha demostrado una relación directa entre la incidencia de eventos cardiovasculares y de mortalidad y el nivel de LDLc, en sujetos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida. En un subanálisis del estudio SPARCL, los niveles séricos de LDLc por debajo de 70 mg/dl se relacionaron con una reducción del 28% en el riesgo de ACV, sin que se incrementara significativamente el riesgo de ACV hemorrágico.

Con estos antecedentes, las nuevas guías de la Sociedad Europea de Cardiología y de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (ESC/EAS) para el abordaje de la dislipidemia, hacen hincapié en la importancia de la reducción máxima posible del LDLc; “cuanto más bajo, mejor”. El diseño retrospectivo de la investigación fue una limitación del estudio para tener en cuenta. En cambio, la realización en los tres hospitales principales de Sevilla, el registro exhaustivo del tipo y de la dosis de estatina y el elevado número de pacientes incluidos son fortalezas indudables de la investigación.

En conclusión, los resultados de este estudio reflejan claramente un cambio muy relevante en la práctica clínica diaria, en términos de la prescripción de estatinas en pacientes que han presentado un ACV isquémico. Estas modificaciones serían esencialmente atribuibles a los hallazgos del estudio SPARCL, publicado en 2006, en el cual se sugirió por primera vez que el tratamiento con dosis altas de estatinas podría reducir de forma significativa la recurrencia del ACV, en pacientes sin indicios francos de enfermedad cardiovascular. En consecuencia, las estatinas se han convertido en una medicación fundamental en la terapia del ACV. Se destaca también que, aún hoy, un porcentaje considerable de pacientes que sufren un ACV no reciben tratamiento óptimo, en términos de la indicación de estatinas, en las dosis necesarias.