Introducción

Se sabe que existe una relación entre los niveles séricos de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y el riesgo de eventos cardiovasculares, y que la terapia con dosis altas de estatinas (DAE) retrasa la progresión de las placas de ateroma en las arterias coronarias. En al menos dos estudios controlados y aleatorizados se confirmó la reducción de la carga de la placa en arterias coronarias por medio de ultrasonido intravascular. Además, de manera independiente de estos efectos sobre las lesiones ateroscleróticas, la administración de estatinas induce calcificación de las placas de ateroma.

El índice de calcificación de las arterias coronarias (CAC) medido por tomografía computarizada (TC) como puntaje de Agatston, se utiliza con mucha frecuencia como marcador de la carga aterosclerótica en las arterias coronarias, ya que se vincula con el riesgo de eventos cardiovasculares. Se demostró que tanto en el corto como en el largo plazo, el uso de estatinas aumenta el puntaje CAC (PCAC) en la TC cardíaca sin contraste. Por lo tanto, las estatinas inducirían estabilización de las placas de ateroma, a juzgar por el mayor PCAC. Sin embargo, diversos estudios que analizaron los cambios coronarios en asociación con el tratamiento con DAE o con dosis bajas a intermedias de estatinas durante un año, no refirieron efectos diferenciales en el índice de progresión del puntaje de Agatston y del puntaje de volumen de CAC.

Las placas coronarias de baja densidad que presentan calcificaciones podrían representar estadios precoces de la aterosclerosis. En el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), la densidad de la CAC se asoció de manera inversa con el riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, el objetivo de este metanálisis agrupado con datos individuales, fue determinar si la terapia con estatinas de alta intensidad, respecto de la terapia con estatinas de baja intensidad (TEAI y TEBI, respectivamente), podría modificar la densidad de la CAC al año.

Pacientes y métodos

Para el presente metanálisis se incluyeron los datos de los estudios prospectivos, aleatorizados y a doble ciego BELLES y EBEAT, ambos diseñados para determinar los posibles efectos del tratamiento con estatinas durante 1un año sobre los cambios en el CAC.

En el estudio BELLES se incluyeron mujeres posmenopáusicas, en su mayoría de raza blanca, con hipercolesterolemia; el reclutamiento se realizó en 96 centros de los Estados Unidos. Las participantes fueron asignadas a tratamiento con pravastatina, en dosis de 40 mg, o con atorvastatina, en dosis de 80 mg.

En el estudio EBEAT se incluyeron sobre todo varones (75%) asignados a tratamiento con atorvastatina, en dosis de 10 o de 80 mg. Las dos investigaciones tuvieron por objetivo evaluar los efectos de la TEAI sobre los cambios en el índice de volumen de CAC. Se utilizaron los datos individuales de los pacientes, según el tipo de tratamiento con estatinas, según las recomendaciones de la AHA/ACC, de modo que se analizó un grupo de participantes que recibieron TEAI, es decir atorvastaina en dosis de 80 mg por día, y un grupo de individuos asignados a TEBI, o sea al tratamiento con pravastatina (40 mg) o atorvastatina (10 mg). Para todos los pacientes se dispuso de valoración basal y durante el seguimiento del PCAC, calculado con TC, y del volumen de las lesiones, del puntaje de Agatston y del número de lesiones. Se excluyeron los pacientes que al inicio no presentaron lesiones (n = 4) o que tuvieron densidad promedio de las lesiones por debajo de 130 UH (TC basal, n = 12; TC de seguimiento, n = 5). Para los análisis por subgrupos se excluyeron los individuos para quienes no se dispuso de información acerca de los niveles séricos de triglicéridos o de colesterol.

El tamaño de la muestra se calculó de modo de poder detectar con poder del 80% una diferencia de la densidad de la CAC entre los dos grupos de ≥ 2.5 UH. Para las comparaciones de los niveles de lípidos y el PCAC se utilizaron pruebas de la t o de la U de Mann-Whitney (para las variables sin distribución normal). La correlación entre la densidad de la CAC al inicio y durante el seguimiento se analizó con coeficientes de Pearson. Se realizó análisis por subgrupos según un puntaje basal de Agatston < 100 respecto de ≥ 100. El criterio principal de valoración para este metanálisis se analizó en la población con intención de tratamiento de los dos estudios; también se incluyó análisis por subgrupos según la reducción de los niveles de LDLc.

Resultados

Se analizaron 852 pacientes en total. La cohorte del BELLES (n = 476) solo abarcó mujeres de 65.1 años en promedio, mientras que en el EBEAT se incluyeron 376 pacientes de 61.5 años en promedio (25% de sexo femenino). Los niveles de colesterol total y de LDLc fueron más bajos en el grupo de TEAI, en comparación con el grupo de TEBI.

En la totalidad de la cohorte, todos los parámetros de CAC fueron más altos después de un año de tratamiento (densidad de CAC: 228.8 respecto de 232.6; p < 0.0001; puntaje de Agatston: 170.9, en comparación con 214.8; pruebas no paramétricas [NP], p < 0.0001^NP; puntaje de volumen: 135.6 respecto de 168.4; p < 0.0001^NP; número de lesiones: 6 en comparación con 7; p < 0.0001^NP, en los registros basales y en los obtenidos durante el seguimiento, respectivamente).

No se registraron diferencias importantes en términos del cambio del PCAC al inicio y al año de seguimiento entre los grupos de TEAI y TEBI; asimismo, se confirmó que la correlación elevada entre la densidad de las placas, en las mediciones seriadas, no difirió entre los grupos de TEAI y TEBA (r² = 0.74).

En el análisis realizado en función de la reducción relativa de los niveles séricos de LDLc (< respecto de ≥ mediana [-62 mg/dl]), nuevamente no se observaron diferencias significativas en el cambio, respecto de los valores basales. En un paso posterior se efectuaron diferentes análisis por subgrupos. Para la comparación entre la CAC en estadios precoces y avanzados, la cohorte se dividió en función del puntaje de Agatston basal, < 100 respecto de ≥ 100. Al considerar los pacientes asignados a TEAI, en comparación con los sujetos que recibieron TEBI, no se observaron diferencias relevantes en la densidad de la CAC en ningún grupo. En el análisis en el cual solo se incluyeron los pacientes con número idéntico de lesiones al inicio y al final del seguimiento, se confirmó la falta de diferencias en la densidad de la CAC y en otras mediciones de CAC entre los grupos de TEAI y TEBI, al año de tratamiento. 

Discusión y conclusión

En la práctica diaria, el PCAC se utiliza para la identificación de pacientes con riesgo elevado de presentar eventos cardiovasculares. El PCAC, en combinación con los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales, permite identificar aquellos individuos que requieren intervenciones más intensas para la corrección de estos factores de riesgo, por ejemplo terapia con estatinas. Además, en prevención primaria, solo los pacientes con CAC son pasibles de beneficiarse a partir del tratamiento con estatinas. En la actualidad, la eficacia de la terapia con estatinas se determina en función de las mediciones seriadas de las variables lipídicas, mientras que los estudios por imágenes se usan mucho menos. Para el PCAC, la progresión en relación con la edad y el sexo tiene un patrón predecible. La progresión más rápida de las lesiones, por encima del espectro esperado de progresión de la CAC, se asocia con índice aumentado de eventos cardiovasculares.

Se sabe que la terapia con estatinas induce la progresión de la CAC. En estudios previos controlados y aleatorizados no se encontraron diferencias relevantes entre los pacientes asignados a TEAI o TEBI, en términos del puntaje de Agatston y el volumen de la CAC. Con estos antecedentes, el objetivo de la presente investigación fue determinar si la TEAI modifica de manera diferente la densidad de la CAC al año, en comparación con la TEBI, para lo cual se utilizaron los datos individuales de los pacientes de dos estudios clínicos controlados y aleatorizados. Se confirmó que el esquema de TEAI, respecto de la TEBI, se vincula con reducción más importante de la concentración de colesterol, aunque este efecto no se refleja en diferencias relevantes en el cambio de densidad de la CAC, valorada con TC, al año de seguimiento. Sin embargo, la duración del seguimiento, de solo 12 meses, fue una limitación importante del estudio para tener en cuenta y, en este sentido, se requieren trabajos con mayor período de observación para conocer los efectos a largo plazo de la terapia hipolipemiante sobre la densidad de la CAC. También se necesitan estudios de comparación de terapia de estatinas, respecto de placebo, ya que en el presente metanálisis se compararon pacientes asignados a dos esquemas de tratamiento con esta clase de fármacos. Otra limitación del estudio tuvo que ver con la posible presencia de factores residuales de confusión, potencialmente vinculados con sesgo de los hallazgos. De hecho, en el BELLES solo se incluyeron mujeres, mientras que en el estudio EBEAT se analizaron predominantemente hombres. Incluso así, los resultados obtenidos se confirmaron en diversos análisis de sensibilidad y análisis por subgrupos.