Introducción

La apnea central del sueño (ACS) abarca un amplio espectro de situaciones clínicas en las cuales diversas anormalidades disfuncionales de la respiración ocasionan eventos respiratorios recurrentes de apnea (ausencia completa de ventilación) e hipopnea (ventilación insuficiente durante el sueño).

Los eventos de ACS pueden aparecer en pacientes con diversas enfermedades crónicas, como insuficiencia cardíaca, abuso crónico de opioides, y enfermedades idiopáticas.

La International Classification of Sleep Disorders – Third Edition (ICSDâ€Â3) identifica 6 tipos de ACS en sujetos adultos: la ASC con respiración de Cheyneâ€ÂStokes, la ACS atribuible a situaciones clínicas sin respiración de Cheyneâ€ÂStokes, la ACS atribuible a la respiración periódica a alta altitud, la ACS atribuible a fármacos o drogas ilícitas, la ACS primaria, y la ACS emergente durante tratamientos.

La ACS es mucho menos frecuente que la apnea obstructiva del sueño, un trastorno que afecta a alrededor de 936 millones de adultos en todo el mundo. En cambio, menos del 5% de los pacientes asistidos en centros del sueño tienen ACS, y aunque no existen estimaciones precisas de la prevalencia de ACS en la población general, en pacientes particulares, por ejemplo en aquellos con insuficiencia cardíaca crónica, la prevalencia de ACS está entre 38% y 70%.

En la fisiopatogenia de la ACS participan la sensibilidad anormalmente aumentada a estímulos químicos de los centros respiratorios en el sistema nervioso central, de modo que los cambios leves en la presión parcial de dióxido de carbono en sangre arterial (PCO₂) generan una respuesta excesiva; el resultado final son los patrones de inestabilidad ventilatoria. También participa la sensibilización anormal de los receptores periféricos y, de hecho, la ACS parece ser particularmente frecuente cuando hay hipersensibilidad de los receptores centrales y periféricos.

Diversos estudios mostraron que la ACS responde en cierta medida a diversos agentes farmacológicos que actúan por distintos mecanismos, entre ellos la estabilización del sueño y la estimulación respiratoria. Algunos tratamientos para la ACS inducen mejoras en la calidad de vida, pero la evidencia en este sentido no es firme. Asimismo, el tratamiento de pacientes con ACS con ventilación no invasiva con presión positiva no siempre es eficaz ni seguro, y puede asociarse con eventos residuales de apnea e hipopnea. El objetivo de la presente revisión Cochrane fue determinar los beneficios y los daños asociados con el tratamiento farmacológico de la ACS en adultos, respecto de controles activos o inactivos.

Métodos

Para la revisión se utilizaron artículos identificados de manera tradicional, publicados hasta 30 de agosto de 2022. Se consideraron estudios paralelos, aleatorizados y controlados en los cuales se comparó cualquier tratamiento farmacológico para la ACS, respecto de controles activos (otras drogas) o controles pasivos (placebo o cuidados estándar), en adultos con ACS, definida según los criterios de la International Classification of Sleep Disorders 3rd Edition. Se excluyeron estudios realizados con pacientes con ACS atribuible a respiración periódica en altitud alta. Los criterios principales de valoración fueron el índice de apnea e hipopnea (IAH), los índices de mortalidad por causas cardiovasculares y los efectos adversos graves. La calidad del sueño, la calidad de vida, y la somnolencia diurna fueron criterios secundarios de valoración, al igual que la mortalidad por cualquier causa, el período hasta las intervenciones cardiológicas y los eventos adversos graves y no graves. La certeza de la evidencia para cada variable de valoración se estableció con el sistema GRADE.

Resultados

Se analizaron 4 estudios clínicos controlados y aleatorizados, 1 de grupos paralelos y los otros 3, de diseño cruzado, con 68 pacientes en total. Los enfermos tenían entre 66 y 71.3 años en promedio y la mayoría eran de sexo masculino. En los 4 trabajos se reclutaron pacientes con ACS asociada con insuficiencia cardíaca, y en 1 estudio se analizaron, también, pacientes con ACS primaria. Los fármacos analizados fueron la acetazolamida (un inhibidor de la anhidrasa carbónica), la buspirona (un agente ansiolítico), la teofilina (una metilxantina) y el triazolam (un hipnótico), administrados durante 3 y 7 días.

Sólo en el estudio con buspirona se realizó una evaluación formal de los eventos adversos, raros y de intensidad leve. Ningún trabajo aportó información para los eventos adversos graves, la calidad del sueño, la calidad de vida, la mortalidad por cualquier causa, o el tiempo hasta las intervenciones cardiovasculares destinadas a evitar la muerte.

Inhibidores de anhidrasa carbónica respecto de controles inactivos

En dos estudios se compararon los efectos de estos fármacos, respecto de placebo en pacientes con ACS asociada con insuficiencia cardíaca. En un estudio se refirieron los efectos a corto plazo, y en otro, los efectos a mediano plazo. La evidencia no permite establecer con certeza si el tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica, respecto de controles inactivos, reduce el IAH en el corto plazo (diferencia promedio [DP] de −26.00 eventos por hora, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: −43.84 a −8.16; 1 estudio, 12 pacientes; evidencia de certeza baja).

En el otro estudio tampoco se pudo establecer con firmeza si los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen el IAH a corto plazo (DP de −23.00 eventos por hora, IC 95%: −37.70 a 8.30; 1 estudio, 12 pacientes; evidencia de baja certeza) o a mediano plazo (DP de −6.98 eventos por hora, IC 95%: −10.66 a −3.30; 1 estudio, 18 pacientes; evidencia de muy baja certeza). El efecto de estos fármacos sobre la mortalidad cardiovascular a mediano plazo también fue incierto (odds ratio [OR] de 0.21, IC 95%: 0.02 a 2.48; 1 estudio, 18 pacientes; evidencia de certeza muy baja).

Ansiolíticos respecto de controles inactivos

En un estudio se compararon los efectos de la buspirona respecto de placebo para la ACS en pacientes con insuficiencia cardíaca (n = 16). La mediana de la diferencia entre los grupos para el IAH central fue de −5.00 eventos por hora (rango intercuartílico [RIC] de −8.00 a −0.50), la mediana de la diferencia para el IAH fue de −6.00 eventos por hora (RIC: −8.80 a −1.80), y la mediana de la diferencia del puntaje de la Epworth Sleepiness Scale para la somnolencia diurna fue de 0 puntos (RIC: −1.0 a 0.00).

Metilxantinas respecto de controles inactivos

En un único estudio se compararon los efectos de la teofilina respecto de placebo para la ACS asociada con la insuficiencia cardíaca (n: 15). La evidencia fue incierta para la reducción del IAH central (DP de −20.00 eventos por hora, IC 95%: −32.15 a −7.85; 15 pacientes; evidencia de certeza muy baja) o del IAH (DP de −19.00 eventos por hora, IC 95%: −30.27 a −7.73; 15 pacientes; evidencia de certeza muy baja).

Hipnóticos respecto de controles inactivos

En un único estudio se compararon los efectos de triazolam respecto de placebo para la ACS primaria (n = 5); sin embargo, no fue posible obtener conclusiones precisas por las limitaciones metodológicas importantes de la investigación.

Conclusión

Los resultados de la presente revisión Cochrane indican que no existe evidencia suficiente que avale el uso de ningún fármaco para el tratamiento de la ACS; si bien algunos tratamientos se asociaron con efectos favorables en pacientes con ACS e insuficiencia cardíaca, se desconoce si este beneficio se acompaña de mejoras de la calidad de vida. La mayoría de los estudios tuvieron seguimientos breves, de modo que se requieren estudios de buena calidad metodológica y con períodos prolongados de seguimiento para establecer conclusiones firmes para posibles tratamientos para la ACS.