Introducción

La osteoporosis se asocia con mayor riesgo de fracturas por fragilidad. Los bisfosfonatos orales son un pilar del tratamiento de la osteoporosis y se utilizan hace décadas para prevenir la resorción ósea y las fracturas por fragilidad, pero los efectos adversos asociados comprometen la adhesión terapéutica y, en consecuencia, la eficacia. Para superar estas limitaciones, se han desarrollado nuevas formulaciones de bisfosfonatos, como el risedronato gastrorresistente y el alendronato efervescente.

El objetivo de este informe, llevado a cabo por un grupo de expertos de la European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, fue analizar el lugar que tienen los bisfosfonatos orales en las guías de práctica clínica actuales, el perfil de riesgo-beneficio y las consecuencias de la falta de adhesión terapéutica, y explorar el impacto clínico y económico de las nuevas formulaciones de bisfosfonatos orales.

Guías de práctica clínica actuales

Las guías de práctica clínica actuales recomiendan el uso de bisfosfonatos orales como terapia de primera línea en pacientes con osteoporosis confirmada y alto riesgo de fractura o antecedentes de fractura por fragilidad de la columna vertebral o la cadera, después de la terapia de formación ósea, para evitar que se pierdan los beneficios alcanzados y para reducir el riesgo inmediato de fractura asociado con la interrupción del tratamiento con denosumab. En caso de intolerancia o contraindicación se pueden usar formulaciones intravenosas o denosumab. Se recomienda revisar el tratamiento con bisfosfonatos orales cada 3 a 5 años. Al momento de considerar el tratamiento con estos agentes se debe valorar el riesgo-beneficio para cada paciente.

Riesgo-beneficio

Se ha demostrado que los bisfosfonatos orales reducen de forma significativa el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en pacientes con osteoporosis. En lo referido a la seguridad, el uso de estos agentes se asocia con efectos adversos leves, principalmente síntomas gastrointestinales. Sin embargo, también se los ha vinculado con trastornos raros y graves como osteonecrosis de la mandíbula, fracturas femorales atípicas y efectos cardiovasculares. La osteonecrosis de la mandíbula tiene una tasa de incidencia baja, de 1 a 90 cada 100 000 pacientes-año, puede ocurrir en respuesta a una terapia antirresortiva potente, y se vincula con mala higiene bucal, tabaquismo, diabetes, uso de glucocorticoides o quimioterapia concomitantes, y procedimientos dentales invasivos. El riesgo de fracturas femorales atípicas asociado con el uso de bisfosfonatos orales es bajo y aumenta con la duración del tratamiento. Se ha demostrado que el beneficio de la terapia antirresortiva con bisfosfonatos para prevenir fracturas por fragilidad supera el riesgo de fracturas atípicas. Los efectos cardiovasculares de los bisfosfonatos son tema de debate y algunos estudios sugieren que presentan efectos cardioprotectores. No obstante, esto no es concluyente y en algunos metanálisis no se han demostrado asociaciones protectoras o adversas significativas entre los bisfosfonatos y la muerte cardiovascular, los resultados cardiovasculares adversos, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular.

Consecuencias de la falta de adhesión terapéutica

La falta de adhesión terapéutica incluye no iniciar el tratamiento, errores en la dosificación (implementación de la terapia) e interrumpir el tratamiento (continuidad de la terapia). La tasa de iniciación del tratamiento contra la osteoporosis dentro de un año de la fractura de cadera es baja y se estima en menos del 10%. La dosificación de los bisfosfonatos de liberación inmediata es compleja y conlleva numerosas recomendaciones e instrucciones estrictas que afectan la adhesión terapéutica, la absorción y la seguridad. Se estima que la mitad de los pacientes que toman bisfosfonatos orales no siguen las pautas indicadas. La interrupción de la terapia para la osteoporosis es frecuente y tiene una tasa elevada, del 85% a los 3 años. Algunos metanálisis indican que la tasa de continuidad del tratamiento con bisfosfonatos a los 12 meses es de entre el 25% y el 75%, y los determinantes de esto fueron la residencia geográfica, el estado civil, el tabaquismo, la educación, los ingresos, la hospitalización, el tipo de medicamento y la frecuencia de dosificación. Además, se ha informado que las formulaciones que requieren una dosificación menos frecuente se asocian con tasas más altas de adhesión terapéutica. La falta de cumplimiento terapéutico afecta la eficacia de estos agentes sobre del riesgo de fracturas y representa una carga financiera para el sistema de salud. Es importante destacar el papel que tiene la comunicación de los médicos en la adhesión terapéutica, y que esta se puede controlar con marcadores de recambio óseo.

La falta de adhesión terapéutica es multifactorial e incluye factores sociales, económicos, del sistema de salud, específicos de la enfermedad, específicos de la terapia y relacionados con el paciente.

Las intervenciones multidimensionales y de múltiples componentes centradas en la educación del paciente parecen ser las más beneficiosas para mejorar la adhesión terapéutica. Es importante caracterizar el problema y entender las razones de esto para poder abordar la falta de cumplimiento del tratamiento.

Nuevas formulaciones

El alendronato efervescente es una nueva formulación en la que producto activo se disuelve en una solución con pH 4.8 a 5.4. Esto determina que tenga mayor tolerabilidad y provoque menos irritación gastroesofágica y síntomas gastrointestinales que las formulaciones anteriores. Además, se asocia con tasas más altas de adhesión terapéutica. Un estudio prospectivo, observacional y posterior a la autorización que examinó el efecto del alendronato efervescente durante un período de 12 meses en mujeres posmenopáusicas, indicó que la incidencia acumulada de todos los eventos adversos gastrointestinales fue del 12.7%, con un 9.6% específicamente relacionado con el alendronato efervescente. Los síntomas gastrointestinales específicos más frecuentes fueron náuseas, seguidas de dolor abdominal y gastritis; no se informó estenosis, ulceración, perforación o hemorragia gástrica. La tasa de errores en la dosificación fue del 30%. Además, el 80% de los participantes continuaron con el alendronato efervescente durante todo el seguimiento. Estos resultados están en línea con los de un estudio del mundo real que confirma las ventajas del alendronato efervescente sobre el alendronato convencional en lo referido a seguridad, tolerabilidad y continuidad del tratamiento. La principal limitante con respecto al uso generalizado del alendronato efervescente es que, en la actualidad, no está disponible en todo el mundo.

El risedronato gastrorresistente está recubierto por un producto que lo protege de los ácidos del esófago y el estómago. Esto evita la necesidad de ayuno, facilita la dosificación y mejora la absorción del fármaco. En consecuencia, es más “fácil de tomar” que las formulaciones de liberación inmediata. Un estudio informó que la eficacia y los resultados de seguridad del risedronato gastrorresistente tomado antes y después del desayuno, son similares a los del risedronato de liberación inmediata durante el tratamiento de 12 meses. A los 24 meses, las tasas de finalización de la medicación fueron similares, pero las tasas del dolor abdominal fueron mayores en el grupo de risedronato gastrorresistente antes del desayuno que en el grupo de risedronato gastrorresistente después del desayuno y que el de risedronato de liberación inmediata. En comparación con otros bisfosfonatos orales, el risedronato gastrorresistente se asocia con menor riesgo de cualquier fractura y fractura vertebral. No obstante, las tasas de interrupción del tratamiento a los 2 años son similares. Un estudio que comparó el risedronato gastrorresistente con el risedronato y el alendronato de liberación inmediata, informó que la formulación gastrorresistente se asoció con menor tasa de fracturas en mujeres con osteoporosis. Esto sugiere que el risedronato gastrorresistente es más eficaz para prevenir fracturas que las formulaciones de liberación inmediata, utilizadas con mayor frecuencia.

Beneficios económicos de las nuevas formulaciones

El alendronato efervescente y el risedronato gastrorresistente tienen el potencial de mejorar la adhesión terapéutica, esto se asocia con mejores resultados clínicos y menores costos vinculados con las fracturas. Si bien estas formulaciones son más costosas que las formulaciones estándar, diversas investigaciones han demostrado que permiten reducir los gastos. Un análisis económico efectuado en Italia mostró que el alendronato efervescente fue rentable en comparación con el alendronato, el denosumab, el zoledronato y ningún tratamiento para mujeres posmenopáusicas mayores de 60 años. Otro estudio informó que el risedronato gastrorresistente fue rentable, en comparación con el alendronato, el risedronato genérico y ningún tratamiento, en una población francesa de mujeres posmenopáusicas. La rentabilidad se asoció la edad y el mayor riesgo de fractura. Se ha señalado que el tratamiento con risedronato gastrorresistente permite reducir los gastos referidos a la atención hospitalaria, pero se asocia con mayores costos de farmacia que otros bisfosfonatos orales. Los costos de bolsillo se consideran una causa para la interrupción del tratamiento con risedronato gastrorresistente. En general, los estudios económicos destacan los beneficios potenciales para la salud de las nuevas formulaciones de bisfosfonatos.

Conclusiones

El alendronato efervescente y el risedronato gastrorresistente son nuevas formulaciones de bisfosfonatos orales que tienen como objetivo mejorar la adhesión terapéutica. Estos tienen un régimen de dosificación menos complejo y presentan menos efectos adversos gastrointestinales que las formulaciones de liberación inmediata. Además, demuestran ventajas clínicas y económicas. Se justifican estudios adicionales para confirmar estos resultados.