Introducción

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), como la dapagliflozina, son agentes hipoglucemiantes que disminuyen los niveles de glucosa independientemente de la insulina. En consecuencia, se pueden usar solos o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. La dapagliflozina está aprobada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DBT2).

El objetivo de la presente revisión fue analizar las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad de la dapagliflozina en pacientes con DBT2 con enfermedad cardiovascular (CV) o sin ésta.

Propiedades farmacológicas

La dapagliflozina inhibe el SGLT2 de forma potente, reversible y selectiva. Esto provoca aumento de la glucosuria, mejora de los parámetros glucémicos, pérdida de peso y disminución de la presión arterial en pacientes con DBT2. La dapagliflozina administrada por vía oral se absorbe de forma rápida y tiene una biodisponibilidad superior al 75%. La farmacocinética de la dapagliflozina no se ve afectada por los alimentos. Este agente se metaboliza en el hígado y los riñones, y se excreta principalmente por orina. En sujetos sanos, la vida media de una dosis única de 10 mg de dapagliflozina es de aproximadamente 12.9 horas.

Eficacia terapéutica de dapagliflozina

Un estudio demostró que entre pacientes con DBT2 que no responden de forma adecuada al tratamiento con metformina, el agregado de 10 mg dapagliflozina por vía oral una vez al día se asocia con disminución del peso corporal, la circunferencia de la cintura y la masa grasa. La rápida disminución inicial del peso corporal en los receptores de dapagliflozina se atribuyó principalmente a la glucosuria y la pérdida de líquidos. Los efectos de la dapagliflozina sobre el peso corporal, la masa grasa y la circunferencia de la cintura se mantienen a largo plazo.

Distintos ensayos concluyeron que la dapagliflozina reduce la presión arterial sistólica y mejora el control glucémico en personas con DBT2 e hipertensión controlada de forma inadecuada a pesar de recibir tratamiento antihipertensivo. El efecto de este agente sobre la presión arterial sistólica es mayor en pacientes que recibieron un betabloqueante o un bloqueante de los canales de calcio como fármaco antihipertensivo adicional que en aquellos que recibieron un diurético tiazídico. En pacientes con DBT2 controlada de forma inadecuada y enfermedad cardiovascular preexistente, incluida la insuficiencia cardíaca, se observó que el agregado de dapagliflozina 10 mg una vez al día al tratamiento habitual mejora el control glucémico y reduce el peso corporal y la presión arterial sistólica. Además, la eficacia de la dapagliflozina se mantuvo a largo plazo. Los efectos beneficiosos de la dapagliflozina sobre el control glucémico, el peso corporal y la presión arterial también se demuestran en sujetos con DBT2 e insuficiencia renal.

En lo referido a los resultados CV y renales, la dapagliflozina reduce de forma significativa el resultado compuesto de muerte por causa CV/hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con DBT2 y enfermedad CV aterosclerótica establecida o mayor riesgo de enfermedad CV aterosclerótica, en comparación con placebo, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en la tasa de eventos CV adversos mayores. La tasa más baja del resultado compuesto de muerte por causa CV/hospitalización por insuficiencia cardíaca en los receptores de dapagliflozina se atribuyó disminución de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca; las muertes por causa CV fueron similares entre los grupos.

Además, se observó que dapagliflozina reduce la probabilidad de progresión de la enfermedad renal. Las tasas de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte por causas no CV fueron similares entre ambos grupos. La dapagliflozina se asoció con disminución de peso corporal y de otros factores de riesgo CV. El análisis de subgrupos indicó que el beneficio de la dapagliflozina para prevenir la muerte por causa CV/hospitalización por insuficiencia cardíaca y la progresión de la enfermedad renal fueron independientes de los antecedentes de enfermedades CV, insuficiencia cardíaca, o tasa de filtración glomerular estimada. Los efectos cardiovasculares de la dapagliflozina parecen ser más notorios en pacientes con DBT2 y antecedentes de infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.

Diversos estudios a gran escala realizados en entornos del mundo real respaldan la eficacia de la dapagliflozina para mejorar los parámetros glucémicos, disminuir el peso corporal y la presión arterial, y prevenir eventos CV en pacientes con DBT2.

Tolerabilidad de la dapagliflozina

En general, 10 mg de dapagliflozina una vez al día, sola o como tratamiento complementario, son bien tolerados en pacientes con DBT2. La tasa de eventos adversos e interrupción debido a estos es similar entre dapagliflozina y placebo. Los efectos adversos más frecuentes (incidencia > 3%) de la dapagliflozina son nasofaringitis (5%), diarrea (3%), cefalea (3%), infecciones de las vías respiratorias superiores (3%), infección del tracto urinario (4%) y dolor de espalda (4%). Análisis indican que la tasa de efectos adversos graves e interrupción por éstos es similar entre la dapagliflozina y placebo, y las muertes fueron infrecuentes en ambos grupos.

Entre los efectos adversos de especial interés, la hipoglucemia asociada con dapagliflozina tiene lugar principalmente en sujetos tratados con insulina. Las mujeres son más propensas que los varones a las infecciones genitales vinculadas con la dapagliflozina. En general, éstas son de gravedad leve a moderada, responden al tratamiento antibiótico inicial y no provocan la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Si bien es un evento raro, se debe aconsejar a los pacientes tratados con dapagliflozina que busquen atención médica si experimentan síntomas de gangrena de Fournier, y si se sospecha de esta, se debe suspender la dapagliflozina e instituir un tratamiento inmediato.

Los efectos adversos renales vinculados con la dapagliflozina son disminución de la depuración de creatinina e insuficiencia renal. Estas suelen ser transitorias, de gravedad leve/moderada y no acompañarse de anomalías marcadas de la función renal. Además, son más frecuentes en sujetos con tasa de filtración glomerular estimada basal < de 60 ml/min/1.73 m² y mayores de 65 años. La dapagliflozina puede provocar depleción de volumen, particularmente en pacientes tratados con diuréticos de asa, sujetos con tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml/min/1.73 m², y ancianos. La dapagliflozina no está recomendada para pacientes que reciben diuréticos del asa.

El tratamiento con dapagliflozina se asocia con pequeños aumentos en la hormona paratiroidea, en particular en personas con niveles basales más elevados. Sin embargo, esto no se relaciona con pérdida ósea ni fracturas en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve. Debido a que la dapagliflozina se ha asociado con cetoacidosis diabética, antes de iniciar el tratamiento con este agente es importante valorar los antecedentes y factores de riesgo de cetoacidosis diabética, y sospecharla incluso si se presentan síntomas inespecíficos. La terapia con dapagliflozina debe interrumpirse en caso de cetoacidosis diabética confirmada. Este agente no parece aumentar el riesgo de tumores ni cánceres. Varios análisis indicaron que la tasa de amputación fue similar entre los pacientes tratados con dapagliflozina y los tratados con placebo.

Un metanálisis mostró que la dapagliflozina no se asoció con un mayor riesgo CV en pacientes con DBT2, y sugirió un beneficio CV potencial con el tratamiento. Otro estudio confirmó la seguridad CV de la dapagliflozina en sujetos con DBT2 y enfermedad CV aterosclerótica establecida o factores de riesgo.

Dosis y administración

La dapagliflozina está aprobada como monoterapia (en caso de intolerancia a la metformina) y terapia complementaria (con otros agentes reductores de la glucosa, incluida la insulina) para el manejo de la DBT2 cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado. La dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg una vez al día por vía oral, independientemente del consumo de alimentos. Debido a un mayor riesgo de hipoglucemia, se puede necesitar una dosis más baja de insulina o secretagogos de insulina cuando se usen en combinación con dapagliflozina. Este agente no debe iniciarse en pacientes con tasa de filtración glomerular < 60 ml/min y debe interrumpirse si ésta es < 45 ml/min. No es necesario ajustar la dosis según la función renal o en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En enfermos con insuficiencia hepática grave, la dapagliflozina debe iniciarse con una dosis de 5 mg/día, y si se tolera bien, debe aumentarse a 10 mg/día.

Lugar de dapagliflozina en el manejo de la DBT2

Debido a su eficacia, seguridad y tolerabilidad comprobadas, las directrices actuales recomiendan agregar un inhibidor de SGLT2 como la dapagliflozina en pacientes con DBT2 con enfermedad CV establecida que no alcanzan el nivel de hemoglobina glucosilada objetivo con metformina. Los inhibidores de SGLT2 también se recomiendan como opciones de segunda y tercera línea para pacientes sin antecedentes de enfermedad CV aterosclerótica o enfermedad renal crónica en los que se necesita de forma urgente reducir la hipoglucemia o el peso corporal.

Conclusiones

La dosis de 10 mg de dapagliflozina oral una vez al día mejora el control glucémico, reduce el peso corporal y la presión arterial, y previene la muerte por causa CV/hospitalización por insuficiencia cardíaca y posiblemente la progresión de la enfermedad renal en pacientes con DBT2, independientemente de los antecedentes de enfermedad CV.