Introducción

La neuropatía diabética (ND), una complicación frecuente de la diabetes, puede presentarse como neuropatía diabética periférica (NDP), neuropatía diabética autonómica (NDA) y neuropatía diabética dolorosa (NDD). La forma más común de NDA es la neuropatía autonómica cardiovascular. En el momento del diagnóstico, entre 10% y 18% de los pacientes con diabetes tienen daño de estructuras nerviosas; sin embargo, se ha visto que la neuropatía también puede estar presente en pacientes con prediabetes. La frecuencia de polineuropatía simétrica periférica o distal es de hasta 50%, y puede asociarse con síntomas sensitivos que favorecen la aparición de infecciones de los pies, úlceras, artropatía de Charcot, fracturas y amputaciones. La prevalencia de neuropatía diabética cardiovascular es de alrededor de 7% en el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2, y aumenta en relación con la duración de la enfermedad, a un índice de entre 4.6% y 6% por año; aproximadamente el 65% de los enfermos con diabetes de mayor duración tienen este tipo de neuropatía, un factor predictivo independiente de mortalidad por causas cardiovasculares.

Alrededor de la tercera parte de los pacientes presentan NDD con dolor neuropático, parestesias, adormecimiento y alodinia, síntomas asociados con compromiso importante de la calidad de vida. Se considera que el control estricto de la glucemia es esencial en términos del alivio de la ND; sin embargo, esta intervención afecta poco la progresión de la ND y modifica poco y nada la NDP. Los resultados de estudios a gran escala no han sido concluyentes en términos de los niveles óptimos de glucemia para prevenir el deterioro neurofisiológico; se estima, asimismo, que el control estricto de la glucemia debe mantenerse entre 3 y 5 años para que se observen beneficios clínicos en términos de la ND.

La vitamina B12 (B12) es uno de los suplementos más utilizados, debido a que la deficiencia de B12 es relativamente frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2, y la deficiencia puede ser causa de trastornos neurológicos, como neuropatía periférica, neuropatía autonómica (incluida la neuropatía autonómica cardiovascular) y neuropatía dolorosa; además, acelera la progresión de la ND. Cabe destacar que la neuropatía atribuible a la deficiencia de B12 puede observarse en ausencia de las manifestaciones hematológicas características, como la anemia megaloblástica y la pancitopenia. Se ha sugerido que para pacientes diabéticos de más de 60 años, el umbral de B12 potencialmente asociado con disfunción neurológica debería elevarse de 150 a 400 pmol/l.

La American Diabetes Association(ADA) recomienda el rastreo anual de los niveles séricos de B12 en los pacientes con ND tratados con metformina. Alrededor de la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen más de 60 años, en quienes la prevalencia confirmada de deficiencia de B12 es de entre 12% y 23%. Sin embargo, se considera que la deficiencia de B12 en pacientes con diabetes es esencialmente atribuible al uso de metformina; la asociación se reconoce desde hace muchos años y ha sido confirmada en numerosos estudios de intervención, observacionales y metanálisis. La evidencia en conjunto sugiere que la metformina causa deficiencia de B12 en relación con la dosis y la duración del tratamiento. Si bien puede aparecer, incluso, luego de sólo cuatro meses de iniciada la terapia, por lo general se observa en pacientes que han sido tratados durante cuatro a cinco años como mínimo. La metformina reduciría la captación de B12 en la parte distal del íleon en alrededor de un 30%, pero los mecanismos precisos involucrados en la deficiencia de B12 inducida por metformina no se conocen con precisión.

Diversos estudios han evaluado los efectos del aporte de B12 en pacientes con ND. Sin embargo, en todos ellos, la vitamina se administró en combinación con otros suplementos y con control estricto de la glucemia, de modo que es difícil establecer conclusiones precisas en relación con su eficacia, y especialmente distinguir los efectos atribuibles al control estricto de la glucemia. Por lo tanto, los efectos de la vitamina B₁₂ sobre la ND, estrictamente atribuibles a la normalización de los niveles de B12 en presencia de buen control metabólico, siguen sin conocerse con precisión. En este contexto, el objetivo del presente estudio fue investigar la eficacia de la normalización de los niveles de B12 por medio de la administración de 1000 µg de metilcobalamina por día en pacientes con diabetes tipo 2, buen control de la glucemia, ND generalizada (NDP y neuropatía diabética cardiovascular), deficiencia de B12 y antecedente de tratamiento con metformina durante cuatro años como mínimo.

Pacientes y métodos

Los 90 pacientes fueron reclutados en el University General Hospital de Tesalónica, Grecia, entre enero de 2018 y febrero de 2020. Sólo se incluyeron pacientes de más de 18 años con diagnóstico confirmado de diabetes tipo 2, y NDP y NDA, diagnosticadas con pruebas específicas: anormalidad en dos o más pruebas de reflejos autonómicos cardiovasculares para la NDA, y resultados anormales en la velocidad de conducción nerviosa, en el Michigan Neuropathy Screening Instrument Questionnaire (MNSIQ), y en el Michigan Neuropathy Screening Instrument Examination(MNSIE), para la NDP. Fue requisito que los pacientes presentaran control adecuado de la glucemia, es decir niveles séricos de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) de entre 6.5% y 7.5%, en el último año, como mínimo, antes del reclutamiento; además, los enfermos debían haber recibido tratamiento con metformina durante cuatro años o más, y debían presentar niveles séricos bajos de B12, en función de los valores sugeridos para pacientes de más de 60 años, o sea < 400 pmol/l.

Los participantes fueron asignados, de manera aleatoria, a tratamiento con los nuevos comprimidos orales dispersables con 1000 μg de metilcobalamina (n = 44) o a placebo (n = 46), durante 12 meses. Todos los pacientes completaron el protocolo. Los enfermos fueron tratados con una combinación de metformina y otros hipoglucemiantes orales (inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, agonistas de los receptores del péptido 1 similar al glucagón, inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2) o a metformina en combinación con un análogo de insulina basal y otro hipoglucemiante oral. Ningún paciente recibió sulfonilureas. El 78.6% de los pacientes presentaba alguna forma de dislipidemia, y el 74.3% estaba tratado con estatinas. El control de la glucemia se mantuvo estable durante el estudio. Sólo se permitió el uso de paracetamol.

La función sudomotora se determinó con el dispositivo SUDOSCAN, apto para la valoración de la conductancia cutánea electromecánica en microsiemens (μS). Se determinaron la velocidad y la amplitud de la conducción nerviosa del nervio sural, en tanto que el umbral de la percepción vibratoria se determinó con un biotensiómetro.

El diagnóstico de NDA se basó en los criterios del Consenso de Toronto. Las pruebas reflejas autonómicas cardiovasculares incluyeron la variación R-R durante la respiración profunda, la maniobra de Valsalva, índice postural y la hipotensión ortostática. Para el diagnóstico clínico de la NDP se aplicó un algoritmo con las puntuaciones en el MNSIQ y el MNSIE (los puntajes ≥ 2 para la valoración de las extremidades inferiores, ≥ 7 para los cuestionarios, y ≥ 2.5 para la valoración con el MNSI se consideraron anormales). La calidad de vida se conoció con el Diabetes Quality of Life Brief Clinical Inventory, una forma abreviada del cuestionario utilizado en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). El nivel de dolor se determinó con el cuestionario Paindetect, útil para la identificación de los componentes neuropáticos. Los niveles de B12 se determinaron con electroquimioluminiscencia (ECLIA).

Las diferencias entre los grupos se analizaron con pruebas de la t, y con modelos de regresión lineal general múltiple (ANCOVA); los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

No se registraron diferencias significativas entre los grupos activo y placebo en términos de las características demográficas, antropométricas, bioquímicas y neurológicas. La edad promedio de los enfermos fue de 63 años y la diabetes tenía una duración promedio de 12.8 años. Los pacientes del grupo activo y placebo habían recibido metformina durante 12.9 y 10.1 años en promedio, respectivamente.

Los niveles de B12 aumentaron significativamente en el grupo activo, desde 232.0 pmol/l al inicio a 776.7 pmol/l al final del seguimiento; en cambio, no se modificaron de manera significativa en el grupo placebo (de 230.9 a 242.8, p = 0.338).

Durante el seguimiento, el umbral de percepción vibratoria, el puntaje del MNSIQ, el puntaje del cuestionario de calidad de vida, el puntaje de dolor, la velocidad de conducción del nervio sural, la amplitud del potencial de acción del nervio sural y la conductancia cutánea electroquímica en pies mejoraron significativamente en el grupo asignado a tratamiento con B12 (p < 0.001, p = 0.002, p < 0.0001, p < 0.000, p < 0.0001, p < 0.0001, y p = 0.014, respectivamente), mientras que los resultados de las pruebas reflejas autonómicas cardiovasculares y los valores en el MNSIE mejoraron, pero de manera no significativa. Ningún parámetro mejoró en el grupo placebo; más aún, la variación R-R durante la respiración profunda, el puntaje MNSIQ, la velocidad de conducción nerviosa y la amplitud del potencial de acción de nervio sural, y el puntaje de dolor se deterioraron se manera significativa. No se registraron cambios relevantes en la presión arterial, y los niveles séricos de lípidos y de lipoproteínas durante el seguimiento. El control de la glucemia fue adecuado al inicio y no se modificó durante los 12 meses del estudio.

Se observaron diferencias significativas entre los grupos, en los cambios durante el tratamiento, respecto de los valores basales, en los niveles séricos de B12 (p < 0.001), en el MNSIQ (p < 0.001), el cuestionario de calidad de vida (p = 0.001), la amplitud del potencial de acción del nervio sural (p < 0.001), la velocidad de conducción del nervio sural (p ≤ 0.001), el umbral de percepción vibratoria (p = 0.007), el puntaje de dolor, (p < 0.001), y la conductancia electrocutánea (p = 0.008). Las modificaciones de otros índices y parámetros bioquímicos no difirieron entre los grupos. El tratamiento con B12 no se asoció con efectos adversos.

Conclusión

Los resultados del presente estudio confirman que el tratamiento con 1 mg de metilcobalamina por vía oral durante 12 meses se asocia con aumento de los niveles séricos de vitamina B12 y con mejoría de los parámetros neurofisiológicos, la función sudomotora, y la calidad de vida, no así de las pruebas reflejas autonómicas cardiovasculares ni en el MNSIE. Debido a que el estudio se llevó a cabo en un único centro con pacientes caucásicos, los resultados podrían no ser aplicables a otras poblaciones. En estudios futuros se deberán analizar los posibles beneficios del tratamiento en pacientes sin deficiencia de B12, y los posibles efectos preventivos de la administración de la vitamina, y se deberán identificar cuáles son las formas de la ND que mejoran más en el contexto del aporte de vitamina B₁₂.