Introducción

La terapia con opiáceos para el dolor crónico comprende, en su mayor parte, opiáceos potentes como la morfina, la oxicodona, el fentanilo, la hidrocodona y la hidromorfona, pero que conllevan riesgo de adicción. La buprenorfina tiene una farmacología única con aplicaciones terapéuticas inmediatamente evidentes como analgésico de bajo potencial de abuso. El perfil de unión al receptor de la buprenorfina es único, ya que se une a los tres principales receptores opioides (mu, kappa, delta), y también se une al receptor de tipo huérfano, el receptor de la orfanina FQ/nociceptina, con menor afinidad. La analgesia de la buprenorfina está mediada en gran medida por los receptores mu del asta dorsal. Dentro del grupo de receptores mu, la analgesia de la buprenorfina en roedores depende de la diana del receptor arilepoxamida descubierta recientemente en el cerebro, que implica una proteína génica truncada del receptor mu 6 transmembrana, lo que la distingue de la morfina y de la mayoría de los demás opioides mu. Aunque originalmente se diseñó como analgésico, la buprenorfina se utilizó principalmente para la terapia de mantenimiento con opiáceos y solo ahora se reconoce cada vez más como un analgésico eficaz con un índice terapéutico mejorado en relación con ciertos opiáceos potentes. En este artículo se presenta una sinopsis de revisiones sistemáticas y ensayos analgésicos aleatorizados sobre la buprenorfina en el dolor crónico.

Métodos

Se realizó una reseña sistemática informal de los estudios analgésicos con buprenorfina mediante la base de datos electrónica Pubmed para seleccionar ensayos y artículos representativos sobre diversos temas importantes relacionados con el uso de la buprenorfina como analgésico. Inicialmente los autores se centraron en las revisiones sistemáticas, luego en los ensayos aleatorizados y no aleatorizados de buprenorfina transdérmica y buprenorfina bucal. A continuación, se revisaron brevemente los estudios representativos de la buprenorfina como analgésico posoperatorio y las comparaciones de la analgesia entre la buprenorfina sublingual y la buprenorfina/naloxona. También se revisó la equivalencia y los métodos de la rotación de opioides potentes a buprenorfina. Por último, se revisaron los obstáculos al uso de la buprenorfina sublingual como analgésico cuando no está autorizada como tal.

Revisiones sistemáticas de estudios clínicos

Diversos estudios compararon la analgesia y los efectos adversos del fentanilo, la morfina y la buprenorfina como criterios principales de valoración, y una revisión abarcó 14 comparaciones aleatorizadas y cuasialeatorizadas. En esta comparación limitada, la buprenorfina redujo la intensidad del dolor en mayor medida que la morfina (diferencia media -16.2 en una escala analógica visual [EAV] de 0 a 100; intervalo de confianza [IC] del 95% -28.9 a -3.5). La morfina se asoció con tasas más altas de estreñimiento (odds ratio [OR] 7.5; IC 95%: 1.4 a 38.8, y los pacientes interrumpieron la morfina con más frecuencia (OR 5.8; IC 95%: 1.17 a 20.1). El fentanilo transdérmico provocó más náuseas que la buprenorfina transdérmica (OR 4.7; IC 95%: 1.07 a 20.4) y tuvo una mayor tasa de interrupción (OR 5.9; IC 95%: 1.8 a 19.9). Hubo una diferencia no significativa en el control del dolor entre los dos opiáceos transdérmicos. Los autores concluyeron que la buprenorfina tiene un mejor índice terapéutico que la morfina y el fentanilo; aunque los amplios IC para los tamaños del efecto en esta revisión indican una gran variabilidad entre los estudios, lo que debilita las conclusiones.

Dos años más tarde, los mismos autores publicaron una revisión sistemática de los efectos adversos del fentanilo transdérmico y la buprenorfina transdérmica. Se incluyeron ensayos aleatorizados y no aleatorizados y comparaciones directas e indirectas. En total, 49 estudios únicos hallaron que el fentanilo provovó mayores tasas de estreñimiento y un mayor número de eventos adversos graves. No hubo diferencias en la frecuencia de mareos, somnolencia, náuseas o interrupción del tratamiento (lo que difiere de la primera revisión). Los autores consideraron que la buprenorfina transdérmica debería favorecerse sobre el fentanilo transdérmico en pacientes con insuficiencia renal, ancianos e inmunodeprimidos; sin embargo, no hubo comparaciones directas en estas poblaciones, por lo que las conclusiones requieren validación en ensayos aleatorizados.

Una comparación más reciente de la buprenorfina transdérmica con el fentanilo transdérmico comprendió 18 comparaciones prospectivas, retrospectivas y revisiones sistemáticas. En las comparaciones prospectivas en el momento de referencia de 90 días de tratamiento, no hubo diferencias en el índice de escalonamiento de la dosis de opiáceos que se había observado en los estudios retrospectivos. En los estudios retrospectivos, el escalonamiento de dosis fue menor con la buprenorfina. Por comparación indirecta, la suma de las diferencias de intensidad del dolor (SDID) y la respuesta definida por una reducción del 30% en la intensidad del dolor fueron similares entre los dos opiáceos; aunque menos pacientes fueron rotados de la buprenorfina. Los autores concluyeron que la analgesia producida por estos dos opiáceos fue similar y que los pacientes presentaron menos tolerancia analgésica, pero esto solo se observó en comparaciones retrospectivas.

Una revisión sistemática de la buprenorfina sublingual para el dolor oncológico incluyó estudios publicados entre 1979 y 2013. De los diez ensayos, todos menos uno fueron de observación y de baja calidad, con un alto riesgo de sesgo. La reducción promedio del dolor fue de 2.3 puntos en una escala de calificación numérica (ECN) de 0 a 10 puntos.

Una segunda revisión sistemática de buprenorfina sublingual incluyó ensayos publicados entre 1979 y 2012. Todos los estudios fueron de observación y, por lo tanto, presentaron un riesgo significativo de sesgo. En un estudio, 0.2 a 0.4 mg de buprenorfina sublingual produjeron una analgesia similar a 5 a 20 μg/h de buprenorfina transdérmica. La intensidad del dolor disminuyó de una gravedad basal de 5.9 (0 a 10 ECN) a 3.1. La reducción promedio del dolor fue de entre 2.1 y 2.3 puntos en una escala de 0 a 10. Los efectos adversos, como náuseas, vómitos y mareos, fueron peores con la buprenorfina sublingual que con la transdérmica.

Una revisión sistemática de la buprenorfina para el dolor por cáncer comprendió ocho estudios de buprenorfina transdérmica; cinco trabajos incluyeron comprimidos sublinguales, dos ensayos buprenorfina intramuscular, y un estudio, buprenorfina subcutánea. Diez de las 16 investigaciones fueron pequeñas, con menos de 100 individuos. En los ocho ensayos transdérmicos, las comparaciones fueron con placebo o morfina. El riesgo relativo (RR) para la reducción del dolor favoreció a la buprenorfina (1.35; IC 95%: 1.14 a 1.59), lo que fue equivalente a un número necesario a tratar para producir una respuesta al dolor mejor que el comparador de 4.9. No se dispuso de datos suficientes para la buprenorfina sublingual y parenteral. Los efectos adversos fueron inferiores con la buprenorfina (RR 0.38; IC 95%: 0.2 a 0.71), mientras que los efectos adversos del sistema nervioso central (SNC) fueron similares al placebo en un estudio y a la hidromorfona en otro. De forma similar al estudio revisado anteriormente, la buprenorfina sublingual tuvo mayores efectos adversos que la buprenorfina transdérmica. Las náuseas y vómitos secundarios a buprenorfina sublingual fueron similares a la pentazocina, mientras que los efectos adversos enel SNC fueron similares tanto para el tramadol como la pentazocina. La abstinencia debida a efectos adversos fue similar al placebo y el tramadol.

Una reseña sistemática de la base de datos Cochrane se centró en la buprenorfina para el dolor neuropático. De los diez ensayos, ninguno cumplió los criterios de un ensayo aleatorizado de dos semanas de duración, que los autores consideraron que era el criterio mínimo necesario para calibrar la eficacia clínica. Los autores consideraron que se necesitan ensayos aleatorizados para evaluar los beneficios de la buprenorfina en el dolor neuropático.

El 16 de enero de 2017, la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Healthpublicó un resumen de todos los estudios realizados hasta la fecha con buprenorfina para el tratamiento del dolor crónico. Este resumen incluyó cuatro revisiones sistemáticas: dos de la base de datos Cochrane y dos con metanálisis. El número de ensayos en las revisiones sistemáticas fue bajo, lo que posteriormente produjo un sesgo en los resultados. Hubo seis ensayos aleatorizados a doble ciego, cuatro aleatorizados abiertos y cuatro aleatorizados de abstinencia con enrolamiento enriquecido. Los comparadores de la buprenorfina fueron placebo, tramadol, fentanilo transdérmico, codeína y oxicodona. Todos los ensayos aleatorizados menos dos fueron patrocinados por empresas farmacéuticas. Los pacientes de estos estudios tenían dolor por artrosis, lumbalgia, dolor neuropático, dolor musculoesquelético y sida. La revisión halló que el tramadol, la codeína y la buprenorfina producían una analgesia similar en la artrosis, mientras que el fentanilo y la buprenorfina producían una analgesia similar en los pacientes con dolor neuropático y dolor por sida. La buprenorfina transdérmica 20 μg/h fue equivalente a la oxicodona 40 mg diarios en el tratamiento del dolor lumbar. Un metanálisis en red concluyó que la morfina era mejor para el dolor lumbar crónico. La buprenorfina fue superior al placebo en todos los ensayos de comparación, con efectos adversos similares al placebo, pero menos abandonos.