Introducción y objetivos

Las convulsiones neonatales (CN) son una presentación común de lesión cerebral en el recién nacido, y afectan entre 1.5 y 5 cada mil nacidos vivos a término, y entre 57.5 y 132 cada mil nacidos vivos prematuros. Las CN están asociadas con alta morbimortalidad y representan un desafío diagnóstico y terapéutico en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN).

La identificación rápida de las CN y su correcto tratamiento son esenciales para disminuir el impacto negativo sobre el cerebro en desarrollo. Entre las diversas etiologías de las CN, la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es una de las más comunes. Las CN no tienen muchas veces una manifestación clínica definida y pueden ser tanto subestimadas como sobreestimadas. El electroencefalograma continuo o el videoelectroencefalograma continuo es el método de elección para el diagnóstico y clasificación de las CN, pero no está disponible en muchas UCIN.

El fenobarbital es un antiepiléptico ampliamente utilizado para el tratamiento de las CN. Controla las descargas convulsivas y disminuye la tasa metabólica neuronal. Los datos disponibles indican que puede controlar entre el 43% y el 80% de las CN (50% a 70% cuando es utilizado en combinación con fenilhidantoína). Los efectos a corto plazo del fenobarbital incluyen hipotensión y depresión respiratoria; a largo plazo pueden verse afectadas las funciones cognitivas. También se ha informado que el fenobarbital puede acelerar la apoptosis neuronal en el cerebro inmaduro.

El levetiracetam parece tener un perfil de efectividad y de seguridad superior al del fenobarbital y al de otros anticonvulsivos; se sugiere que tiene también efectos neuroprotectores en el cerebro en desarrollo. Se ha informado una tasa de efectividad de 77% en CN, y existe evidencia que indica que puede ser una alternativa al fenobarbital en las CN, aunque los estudios controlados son escasos.

En este estudio, los autores compararon la efectividad y el perfil de seguridad del levetiracetam y del fenobarbital en el tratamiento de las CN.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio prospectivo controlado, aleatorizado y con doble enmascaramiento, llevado a cabo en la UCIN de un hospital universitario del tercer nivel, en Benha, Egipto, durante un período de dos años (2020-2022). Un comité independiente de ética aprobó el protocolo de investigación y se obtuvo el consentimiento informado de los padres de los pacientes.

Fueron incluidos 104 recién nacidos (RN: entre 0 y 28 días) con CN, que fueron identificadas como movimientos disfuncionales agudos, anormales, estereotipados y paroxísticos, en los primeros 28 días de vida en RN de término, o en las primeras 48 semanas gestacionales en RN prematuros. Estos movimientos fueron registrados por la familia, las enfermeras o los médicos de la UCIN. Fueron excluidos los RN con convulsiones por trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia), por errores congénitos del metabolismo (hiperglicinemia no cetósica, déficit de piridoxina) y por síndrome de abstinencia a opioides, y aquellos que hubieran recibido anticonvulsivos previamente al ingreso en el protocolo. El registro de EEG fue realizado en la misma cama del paciente.

Los RN con CN fueron asignados aleatoriamente a uno de dos grupos (relación 1:1): grupo FEN (tratamiento estándar con fenobarbital, 20 mg/kg por vía intravenosa [i.v.]) y grupo LEV (tratamiento con levetiracetam), 20 mg/kg i.v.). La respuesta positiva al tratamiento fue definida como la cesación clínica de las convulsiones dentro de los 20 minutos de administrado el anticonvulsivo. Si las convulsiones continuaban a los 20 minutos, se administraba una segunda dosis de 10 mg/kg del mismo fármaco recibido previamente. El fracaso del tratamiento fue definido como la persistencia de las convulsiones 40 minutos después de iniciadas. En este caso, se administró difenilhidantoína 20 mg/kg i.v. (los pacientes del grupo LEV recibieron previamente una dosis de fenobarbital).

Según las respuestas iniciales al tratamiento, las dosis de mantenimiento fueron: levetiracetam 20 mg/kg/día en dos dosis iguales; fenobarbital 5 mg/kg/día en una dosis. Los fármacos fueron inicialmente administrados por vía i.v. y luego por vía oral.

El criterio principal de valoración fue la proporción de RN que lograron control de las convulsiones con la primera o con la segunda dosis del fármaco, y que permanecieron sin convulsiones en las 24 horas subsiguientes. El criterio secundario de resultado fue la proporción de RN que registraron eventos adversos.

El tamaño muestral fue calculado sobre la base de la efectividad esperada (86% para el levetiracetam; 62% para el fenobarbital), con una potencia beta de 0.8 y con un valor alfa de 0.05. Las comparaciones entre los grupos fueron hechas con la prueba de la t para muestras independientes (variables continuas) y con la prueba de la chi al cuadrado (variables categóricas). Los resultados son expresados como riesgo relativo (RR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

En total, 136 RN con CN fueron considerados elegibles para el estudio. No fueron incluidos 32 RN por presentar criterios de exclusión. Los 104 RN incluidos fueron asignados aleatoriamente al grupo FEN (fenobarbital: n = 52) o al grupo LEV (levetiracetam: n = 52). No hubo diferencias significativas en las características demográficas de ambos grupos. La mayoría de los pacientes eran > 37 semanas (80% y 84%), y > 2500 (88% y 92%). La prematurez fue 19.23% en el grupo FEN y 15.38% en el grupo LEV.

La diabetes gestacional fue el factor de riesgo más importante en el grupo FEN, mientras que la hipertensión lo fue en el grupo LEV (p = 0.05). La proporción de partos por cesárea fue 25% en el grupo FEN y 23% en el grupo LEV. Se reportó asfixia perinatal en el 28.8% del grupo FEN, frente a 32.6% del grupo LEV (p = 0.05). La causa más común de convulsiones en todos los participantes fue EHI. El tipo más frecuente de convulsiones fueron las tónicas, seguidas por las clónicas.

Después de la primera dosis de anticonvulsivo, se registró el cese de las convulsiones en el 67.30% del grupo LEV y en el 46.15% del grupo FEN. En el grupo con levetiracetam, a las 24 horas permanecía sin convulsiones el 78.8% de los pacientes, mientras que en el grupo con fenobarbital este porcentaje fue 65.3% (p = 0.01). Los RN del grupo LEV mostraron mejor control de las convulsiones que los del grupo FEN (RR = 0.53, IC 95%: 0.13 a 0.8).

No se registraron reacciones adversas en los pacientes que recibieron levetiracetam; en el grupo FEN, 12 RN (23.07%) presentaron reacciones adversas (hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria).

Discusión y conclusiones

El tratamiento de las CN está basado en el uso de anticonvulsivos. La guía clínica emitida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el fenobarbital como primera opción, dada su capacidad para controlar las convulsiones y su efecto de reducción del metabolismo cerebral. El fenobarbital, sin embargo, presenta numerosos efectos adversos, como hipotensión, depresión respiratoria, daño al cerebro en desarrollo, aumento de la apoptosis neuronal y deterioro cognitivo.

El impacto de los anticonvulsivos neonatales sobre el neurodesarrollo requiere nuevas evaluaciones. Según los autores, el levetiracetam presenta en general mayores ventajas que el fenobarbital respecto a los efectos colaterales y al neurodesarrollo a largo plazo. A pesar de ello, el levetiracetam tiene aún rango de anticonvulsivo de segunda línea en las UCIN.

En este estudio, los autores hallaron mayor efectividad y mayor seguridad del levetiracetam frente al fenobarbital para el tratamiento de las CN. Los pacientes que recibieron levetiracetam mostraron mayor porcentaje de control de las convulsiones y ausencia de efectos adversos. Estos resultados son similares a los de otras investigaciones previas, que concluyeron que el levetiracetam era una alternativa efectiva y segura como anticonvulsivo de primera línea para las CN. Estudios con monitoreo videoelectroencefalográfico informaron mejor control de la actividad convulsiva en los RN con levetiracetam, frente a aquellos tratados con fenobarbital.

Los autores mencionan algunas limitaciones del estudio: tamaño muestral reducido, seguimiento a corto plazo, falta de monitoreo EEG en todos los pacientes y que no se midieron las concentraciones plasmáticas de los fármacos estudiados.

En conclusión de los autores, este estudio muestra que el levetiracetam es una opción efectiva y segura para el tratamiento de las CN, ya que logra un adecuado control y presenta menor aparición de efectos adversos que el fenobarbital, por lo que el fármaco podría ser considerado una alternativa de primera línea para el tratamiento de esta patología neonatal.