Introducción

Algunos metales pesados son nutrientes esenciales para el organismo y, de hecho, su deficiencia puede ser causa de diversas enfermedades. Sin embargo, la incorporación o exposición excesiva a niveles elevados de metales pesados se asocian con efectos adversos sobre la salud. La exposición exagerada de madres y fetos a metales pesados durante el embarazo se ha vinculado con parto pretérmino y con reducción del tamaño al nacer, por mecanismos que todavía no se comprenden con precisión. Sin embargo, se sabe que algunos metales pesados, como el cadmio (Cd), el mercurio (Hg), el plomo (Pb) y el selenio (Se) atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en la circulación fetal. La exposición prenatal a estos metales pesados se ha asociado con alteraciones de la talla, del peso y de la circunferencia cefálica del feto; en cambio, los posibles efectos deletéreos de la exposición prenatal a otros metales pesados, como arsénico (As), talio (Tl), níquel (Ni) y cromo (Cr), se conocen mucho menos. Para la determinación de estos efectos habitualmente se realizan análisis de sangre materna, ya que las concentraciones maternas se correlacionan fuertemente con las de sangre de cordón umbilical. La exposición materna también puede monitorizarse mediante la determinación de metales en orina; algunos estudios refirieron que esta valoración se correlaciona con la concentración de metales en sangre. Por lo tanto, se ha sugerido que las mediciones realizadas en sangre u orina materna podrían ser igualmente útiles para conocer las asociaciones con las exposiciones intrauterinas.

Estudios epidemiológicos recientes evaluaron posibles asociaciones entre los metales pesados medidos en orina materna y diversas variables de salud en los neonatos. En su mayoría, los estudios realizados hasta ahora se basaron en poblaciones con niveles relativamente altos de exposición a metales pesados. En cambio, en el presente estudio se analizan las asociaciones entre la exposición prenatal a una mezcla de 8 metales pesados (As, Cd, Cr, Hg, Ni, Pb, Se y Tl) valorados en orina materna y las mediciones antropométricas del feto.

Métodos

A partir de 2016 se reclutó una muestra de 975 embarazadas y sus recién nacidos en dos hospitales de Israel. Mediante cuestionarios especiales se conoció la exposición al tabaco durante el embarazo, el estado socioeconómico, el lugar de residencia, el estado de salud y los antecedentes obstétricos. Se tomaron muestras de orina de todas las mujeres en el día del parto. La determinación de los niveles de creatinina y de As, Cd, Cr, Hg, Ni, Pb, Se y Tl se realizó con espectrometría de masas.

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t, de la U de Mann-Whitney y de chi al cuadrado según el caso. Las concentraciones de los metales pesados se transformaron a logaritmos y se estandarizados para rangos intercuartílicos (RIC). Se aplicaron modelos de regresión lineal de variables múltiples para la identificación de las asociaciones entre la exposición a metales pesados individuales durante el embarazo y las mediciones antropométricas estandarizadas y modelos de regresión bayesiana con método Kernel (bayesian Kernel machine regression [BKMR]), con el objetivo de identificar posibles interacciones entre la exposición a mezclas de metales pesados y las variables antropométricas neonatales. Este novedoso método no paramétrico permite que un marco de selección de variables bayesianas realice análisis de mezclas sin ningún supuesto previo de linealidad para las asociaciones. El procedimiento ha sido ampliamente utilizado en los estudios de exposición prenatal. Los modelos BKMR se ajustaron con algoritmo de Monte Carlo con cadenas de Markov, con 25 000 iteraciones. Se estimaron las probabilidades posteriores de inclusión (posterior inclusion probabilities [PIP]), para la representación de la contribución de cada metal pesado en la asociación global observada. Se realizaron análisis de dosis y respuesta.

Resultados

Se analizaron 975 pares de madres y sus recién nacidos; la edad promedio de las mujeres fue de 32.34 años, en tanto que la media de la edad gestacional en el momento del 39.47 semanas; 509 neonatos (52.2%) eran de sexo masculino. El peso promedio al nacer fue de 3287.69 g; la talla promedio fue de 49.55 cm y la circunferencia cefálica promedio, de 34.61 cm.

En los análisis de regresión lineal de variables múltiples, cada incremento del RIC en el logaritmo de la concentración de Cr (en μg/g de creatinina) se asoció con una reducción promedio de 0.120 DE (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.202 a -0.037; p = 0.004) del peso al nacer y también con una reducción promedio de la talla al nacer de 0.133 DE (IC 95%: -0.215 a -0.05; p = 0.002).

Cada 1-RIC de aumento en el logaritmo de la concentración de Tl (μg/g creatinina) se asoció con una reducción promedio del peso al nacer de 0.081 DE (IC 95%: -0.158 a -0.004; p = 0.040). En cambio, la circunferencia cefálica no se asoció de manera significativa con ninguna variable de exposición. No se observaron interacciones significativas bidireccionales ni tridireccionales entre los metales para el peso al nacer, la talla y la circunferencia de cabeza.

El análisis BKMR se implementó para obtener estimaciones de la función conjunta de exposición-respuesta de todos los metales pesados analizados en el estudio. En primer lugar se analizaron las relaciones de dosis y respuesta para la talla, el peso y la circunferencia cefálica. Los resultados sugirieron una asociación negativa para el peso y la circunferencia cefálica, y una asociación en forma de “U” para la talla, a pesar de que todos los intervalos creíbles obtenidos se superpusieron a la asociación nula. En un paso siguiente se analizaron las asociaciones entre las concentraciones de metales corregidas por creatinina (concentraciones logarítmicas centradas en el RIC) en la mezcla analizada, cuando la concentración de todos los demás metales pesados se fijó en su mediana. Los valores PIP del modelo para el peso al nacer estuvieron por encima de 0.5 para el Cr, el Tl y el Ni (0.757, 0.618 y 0.646, respectivamente); para los otros metales, los valores PIP estuvieron entre 0.3 y 0.49, de modo que la probabilidad de que existan asociaciones sustanciales entre ellos y el peso al nacer podría ser baja. Se observó una asociación inversa entre las concentraciones de Cr y Tl y el peso al nacer, aunque el Cr fue el único metal para el cual los intervalos creíbles del 95% no se superpusieron al cero. Se detectaron asociaciones positivas lineales entre la exposición a Hg, Ni, Pb, y Se y el peso al nacer, mientras que las concentraciones de As y Cd se vincularon de manera negativa con el peso al nacer.

En un paso siguiente se analizaron las asociaciones por cada aumento de 1 RIC en cada metal, con los valores de los otros 7 fijados en los de los percentiles 25, 50 y 75. Los modelos sugirieron una posible interacción cuando las estimaciones para cada metal variaban, mientras que las de los otros metales permanecían sin cambios.

Solo dos valores de PIP en el modelo de talla al nacer fueron de más de 0.50: de 0.772 para Cr y de 0.524 para el Hg, aunque solo para el Cr, los intervalos creíbles del 95% no se superpusieron el cero. Los análisis restantes no mostraron ninguna susceptibilidad para las interacciones entre los metales. Los modelos sugirieron que la interacción negativa entre el Cr, el Hg y el Ni potenciaría las asociaciones negativas entre los metales y la talla al nacer, y atenuaría las asociaciones positivas entre ellas y la talla al nacer.

Los valores calculados de PIP para los modelos de la circunferencia cefálica estuvieron por debajo de 0.5 para todos los metales. Si bien los gráficos de la relación entre respuesta y exposición sugirieron asociaciones negativas para el Cr y el Tl, los intervalos creíbles del 95% se superpusieron al cero, de modo que las vinculaciones no podrían ser significativas. A su vez, las estimaciones obtenidas en los modelos de interacción para cada metal se mantuvieron sin cambios, de modo que no existirían interacciones significativas entre los metales para esta variable de análisis.

Conclusión

Numerosos estudios han sugerido asociaciones significativas entre la exposición prenatal a metales pesados y las variables neonatales antropométricas. Sin embargo, los efectos de diversas mezclas de metales pesados sobre estas variables se conocen muy poco. La mayoría de los metales analizados en el estudio, con excepción del selenio, estuvieron en concentraciones más bajas respecto de las referidas en estudios previos. En los modelos lineales y en los modelos BKMR, el peso y la talla al nacer se asociaron negativamente con los niveles de cromo. Asimismo, el peso al nacer se asoció de manera negativa con las concentraciones de talio, mientras que se observaron asociaciones positivas para el níquel.

El cromo podría ser el metal pesado con mayor influencia en la mezcla de metales, ya que se asoció de manera negativa con el peso y la talla al nacer. En cambio, ninguno de los metales se vinculó con la circunferencia de cráneo. Los resultados deberán ser confirmados en estudios futuros; sin duda, los hallazgos son muy relevantes para comprender procesos bioquímicos complejos involucrados en el desarrollo fetal intrauterino.