Introducción

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es una complicación frecuente y a menudo fatal de las enfermedades sistémicas autoinmunes, entre ellas la esclerosis sistémica, la miositis inflamatoria idiopática y la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). La terapia inmunosupresora con ciclofosfamida a menudo se utiliza en pacientes con EPI asociada con enfermedad del tejido conectivo (EPI-ETC) grave o rápidamente progresiva; sin embargo, la ciclofosfamida se asocia con toxicidad considerable. Por ejemplo, es causa de náuseas, malestar gastrointestinal y hematuria; además, es causa de insuficiencia gonadal en hombres y mujeres, e incrementa el riesgo de tumores malignos de vejiga. Este último efecto se relaciona con la dosis, de modo que el uso acumulado de ciclofosfamida debe ser de menos de 20 g.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 de los linfocitos B; en estudios retrospectivos de cohorte y en investigaciones a escala reducida, el rituximab se asoció con efectos alentadores en pacientes con EPI-ETC. Sin embargo, hasta la fecha no se dispone de estudios controlados y aleatorizados para la valoración de la eficacia y la seguridad del rituximab en pacientes con estas características. El rituximab por lo general se administra por vía intravenosa en dos dosis separadas por un intervalo de dos semanas. En algunos países, el fármaco se administra de manera sostenida con repetición de dosis en intervalos de entre seis y nueve meses. Los efectos adversos del rituximab incluyen las reacciones en el sitio de aplicación, la reactivación de infecciones por virus B de hepatitis y, muy rara vez, la leucoencefalopatía progresiva multifocal. Hasta la fecha no se dispone de estudios de comparación directa de ciclofosfamida y rituximab en pacientes con EPI-ETC. Por lo tanto, el objetivo del estudio RECITAL fue analizar la hipótesis de que el tratamiento intravenoso con rituximab sería superior a la administración intravenosa de ciclofosfamida en personas con EPI-ETC grave o rápidamente progresiva; se analizaron pacientes con un amplio espectro diagnóstico.

Pacientes y métodos

El estudio aleatorizado, a doble ciego y en fase IIb tuvo por finalidad demostrar la superioridad del tratamiento con rituximab, respecto de ciclofosfamida. Se analizaron pacientes de entre 18 y 80 años con EPI asociada con esclerodermia, miositis inflamatoria idiopática, o EMTC, reclutados en 11 centros especializados en el Reino Unido. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a tratamiento con rituximab (1000 mg por vía intravenosa en las semanas 0 y 2) o ciclofosfamida (600 mg/m² cada cuatro semanas por vía intravenosa, para un total de seis dosis).

El criterio principal de valoración fue el índice de cambio de la capacidad vital forzada (CVF) en la semana 24, respecto de los valores basales, en modelos de efectos mixtos, con ajuste según la CVF basal y el tipo de ETC. Los criterios secundarios de valoración fueron la CVF en la semana 48, los cambios en la distancia de caminata de 6 minutos, en la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DL_CO), en la gravedad de la enfermedad valorada por el profesional (physician-assessed global disease activity[GDA]), y en los cuestionarios de calidad de vida St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), King's Brief Interstitial Lung Disease (KBILD) y el European Quality of Life Five-Dimension (EQ-5D) en las semanas 24 y 48, la supervivencia global, el tiempo hasta el fracaso terapéutico y la utilización de corticoides. Todos los criterios de valoración se analizaron en la población con intención de tratamiento modificada, es decir en todos los pacientes que recibieron una dosis del tratamiento asignado, como mínimo.

Resultados

Entre el 1 de diciembre de 2014 y el 31 de marzo de 2020 se analizaron 145 pacientes, 101 de los cuales fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento intravenoso con ciclofosfamida (n = 50; 50%) o a tratamiento intravenoso con rituximab (n = 51; 50%). En total, 48 pacientes (96%) del grupo de ciclofosfamida y 49 (96%) del grupo de rituximab recibieron, al menos, una dosis de medicación y se incluyeron en los análisis; 43 (86%) pacientes asignados a ciclofosfamida y 42 (82%) tratados con rituximab completaron las 24 semanas de tratamiento y el seguimiento.

En la semana 24, la CVF mejoró respecto de los valores basales en los dos grupos de terapia; en el modelo ajustado de efectos mixtos, la diferencia en el criterio principal de valoración en la semana 24 fue de -40 ml (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -153 a 74; p = 0.49) entre el grupo de rituximab y el grupo de ciclofosfamida. Los puntajes del cuestionario KBILD de calidad de vida mejoraron en la semana 24 en un promedio de 9.4 puntos en el grupo de ciclofosfamida, y de 8.8 puntos en el grupo de rituximab.

No se registraron diferencias significativas en los criterios secundarios de valoración entre los grupos, con excepción del cambio en el puntaje de la GDA en la semana 48, a favor del tratamiento con ciclofosfamida (diferencia de 0.90; IC 95%: 0.11 a 1.68).

Se observaron mejoras en la función pulmonar y en la calidad de vida relacionada con la salud respiratoria en los dos grupos. Se registró una menor exposición a corticoides en el curso de las 48 semanas de seguimiento en el grupo de rituximab.

La supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y el intervalo hasta el fracaso terapéutico no difirieron significativamente entre los dos grupos. Todos los pacientes refirieron, como mínimo, un efecto adverso, pero el número de estos efectos fue más bajo entre los pacientes asignados a rituximab (445 eventos) en comparación con los pacientes que recibieron ciclofosfamida (646 eventos). En los dos grupos, los efectos adversos más comunes fueron los gastrointestinales y los respiratorios. Se produjeron 62 eventos adversos graves: 33 en el grupo de ciclofosfamida, y 29 en el grupo de rituximab.

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que el rituximab no es superior a la ciclofosfamida, en pacientes con EPI-ETC; los enfermos de ambos grupos presentaron mejoras de la CVF y en la calidad de vida en la semana 24. Cabe destacar, sin embargo, que el rituximab se asoció con menos efectos adversos, de modo que podría considerarse una alternativa eficaz y segura a la ciclofosfamida en pacientes con EPI-ETC que requieren terapia por vía intravenosa.