Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) se clasifica y maneja en función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Esta puede estar reducida (< 40%), preservada (> 50%) o ligeramente reducida (41% a 49%). La reducción de la FEVI se asocia con dilatación ventricular. El grado de deterioro de la FEVI y la dilatación ventricular, y el grado de mejoría en la FEVI y los volúmenes ventriculares con el tratamiento, son predictores de la evolución en pacientes con IC. En la FEVI preservada no se observa dilatación ventricular significativa. La mayoría de las pruebas de beneficio del tratamiento farmacológico y del tratamiento con dispositivos se han realizado sobre el grupo de pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFEr). Los moduladores neurohumorales han demostrado eficacia en la ICFEr, pero no en la IC con fracción de eyección preservada (ICFEp). Estudios recientes indican que los beneficios de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2, por sus siglas en inglés) empagliflozina y dapagliflozina observados en pacientes con ICFEr pueden extenderse a aquellos con ICFEp e IC con fracción de eyección ligeramente reducida (ICFElr). Las directrices recomiendan tratamientos para cada uno de los tres subtipos de IC. Para el manejo de la ICFEr se recomienda la combinación de un inhibidor de neprilisina y un bloqueante del receptor de angiotensina (BRA) en forma de sacubitril/valsartán, un betabloqueante, un antagonista del receptor de mineralocorticoides (ARM) y un inhibidor del SGLT2. Estos son los “cuatro pilares fundamentales” del tratamiento para la ICFEr.

El objetivo de la presente investigación fue valorar la posibilidad de extender el uso de los cuatro pilares del tratamiento de la ICFEr a aquellos enfermos con fracción de eyección más alta, y abordar la cuestión de si es el momento de tratar la IC independientemente de la fracción de eyección.

Los cuatro pilares de la terapia de la insuficiencia cardíaca

La activación del sistema renina-angiotensina es un sello fisiopatológico de la IC y es un factor clave de la evolución y empeoramiento progresivo de la ICFEr. La inhibición del sistema renina-angiotensina, ya sea mediante inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o BRA, tiene efectos beneficiosos en pacientes con ICFEr y reduce la mortalidad y el riesgo de hospitalización por IC. Más recientemente se demostró que en pacientes con ICFEr el sacubitril/valsartán, un inhibidor de la neprilisina y el receptor de angiotensina (ARNI, por sus siglas en inglés), reduce el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en un 20% en comparación con el enalapril. Los efectos beneficiosos sobre la mortalidad y la hospitalización de los IECA y los BRA el también parecen extenderse a pacientes con ICFRp e ICFRlr.

El candesartán demostró reducir significativamente el riesgo del criterio compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por IC hasta una FEVI de aproximadamente el 50% y el riesgo de hospitalizaciones recurrentes por IC hasta una FEVI de aproximadamente el 60%. Un estudio sugirió un beneficio potencial del irbesartán en pacientes con ICFEp. El ARNI reduce de forma no estadísticamente significativa el criterio compuesto de hospitalizaciones totales por IC y muerte cardiovascular en comparación con valsartán solo. Este resultado fue impulsado por una reducción no significativa en el número de hospitalizaciones por IC sin diferencias entre los grupos en la tasa de muerte cardiovascular. Un análisis de subgrupos sugirió un mayor beneficio en aquellos con una FEVI más baja y en mujeres. En todo el espectro de la FEVI se observó una interacción significativa entre el tratamiento con ARNI y la FEVI con una atenuación del beneficio en la FEVI superior a alrededor del 55%. Esta relación se extendía a una mayor FEVI en las mujeres.

Los betabloqueantes en combinación con la inhibición del sistema renina angiotensina han demostrado reducir la mortalidad y las hospitalizaciones por IC en sujetos con ICFEr. Esto ha sido confirmado por diversos estudios. No se han realizado ensayos grandes, aleatorizados, controlados con placebo de betabloqueantes en poblaciones con FEVI > 40%. Un metanálisis informó que los beneficios de mortalidad de los betabloqueantes en la ICFEr parecían extenderse a pacientes con ICFElr pero no a aquellos con ICFEp. Otro análisis demostró que los betabloqueantes redujeron la mortalidad en pacientes con ICFEr en el ritmo sinusal, pero no en aquellos con fibrilación auricular. Se necesita investigación adicional sobre el papel de los betabloqueantes en pacientes con IC y FEVI > del 40%.

Los ARM han demostrado ser eficaces para reducir la mortalidad cardiovascular y la hospitalización por IC en sujetos con ICFEr. Varios estudios indican que estos efectos se extienden a sujetos con ICFEp. Además, un análisis informó un beneficio potencial de la espironolactona en pacientes con ICFElr e ICFEp.

Los inhibidores del SGLT2 dapagliflozina y empagliflozina reducen el riesgo de muerte cardiovascular o empeoramiento de la IC entre sujetos con ICFEr cuando se agrega a un inhibidor de sistema renina-angiotensina (incluso en combinación con un inhibidor de neprilisina), un betabloqueante y un ARM. Sobre la base de estos resultados pasaron a formar parte de la terapia fundamental para pacientes con ICFEr sintomática. Se ha corroborado que el efecto de estos agentes no depende del fenotipo de IC y abarca todo el espectro de la FEVI. En consecuencia, se extienden a personas con ICFEp e ICFElr. Un metanálisis agrupado de datos de pacientes individuales demostró que los beneficios de dapagliflozina eran similares en todo el espectro de FEVI sin signos de heterogeneidad del efecto del tratamiento. Otro metanálisis que incluyó los cinco grandes ensayos de SGLT2i en IC confirmó el beneficio de esta clase de fármacos en todo el rango de FEVI. Esto refuerza que pueden considerarse como un tratamiento para todos los pacientes con IC independientemente de la FEVI.

En general, las directrices actuales de la European Society of Cardiology (ESC) y la American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/Heart Failure Society of America (ACCF/AHA/HFSA) concuerdan en el papel de la terapia cuádruple en el tratamiento de la IC en todo el espectro de la FEVI. Se reemplazó la terapia triple fundamental por la terapia cuádruple (ARNI, betabloqueante, ARM, inhibidor del SGLT2) para pacientes con ICFEr. Cada una de las cuatro terapias recibió la clase más alta de recomendación (Clase I). Las guías simplifican el enfoque de tratamiento fundamental en la ICFEr y no dictan la secuencia exacta de inicio o actualización de las terapias de primera línea, sino que enfatizan el beneficio de establecer a todos los pacientes en los medicamentos de cuatro pilares y optimizar las dosis terapéuticas a partir de entonces. Además, se destaca la importancia de los programas de gestión de la IC y el seguimiento posterior al alta, así como el enfoque multidisciplinario. Un especto importante y novedoso de las guías actuales son las recomendaciones específicas para ICFElr. Si bien existen algunas diferencias en las recomendaciones para ICFElr e ICFEp entre las directrices europeas y las estadounidenses, ambas sugieren el uso de diuréticos para todos los pacientes con síntomas congestivos independientemente de la FEVI. Hubo diferencias sutiles en las recomendaciones para el uso de ARNI en el ICFEr entre las pautas europeas y estadounidenses. En la ICFElr, el ARNI, los IECE, los BRA, los betabloqueantes y los ARM recibieron recomendaciones de Clase IIb en ambas guías; sin embargo, las directrices estadounidenses también dan una recomendación de Clase IIa para SGLT2i en ICFElr. Las directrices de la ESC para ICFEp permanecen prácticamente sin cambios en comparación con las versiones anteriores y no se da ninguna clase o nivel de recomendaciones para los medicamentos, excepto para los diuréticos. En contraste, las guías ACC/AHA/HFSA dieron una recomendación de Clase IIb para el uso de ARNI y ARM y una recomendación de Clase IIa para SGLT2i en pacientes con ICFEp. Las directrices estadounidenses consideran que las cuatro terapias fundamentales son rentables para abordar la ICFEr.

Se requieren estudios adicionales que aborden si existe un umbral superior de FEVI por encima del cual el tratamiento no es beneficioso, la fisiopatología y los objetivos terapéuticos en pacientes con IC y FEVI superior, cómo iniciar y secuenciar las terapias en el paciente individual, la secuenciación de las terapias de segunda línea de la IC, la seguridad de los inhibidores del SGLT2 en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 y en tratamiento renal sustitutivo.

Orientaciones futuras

De los cuatro pilares de la terapia de IC, sólo los inhibidores del SGLT2 han demostrado tener efectos beneficiosos independientemente de la FEVI. La clasificación de la IC se podría simplificar. Los pacientes con IC podrían clasificarse como con FEVI reducida o con FEVI normal, donde la definición de “normal” depende de factores demográficos y clínicos como la edad, el sexo y el origen étnico. El juicio clínico es, por lo tanto, clave para determinar quién tiene IC con FEVI reducida y es candidato para la terapia cuádruple. El tratamiento no farmacológico de la IC, incluida la restricción de líquidos y sal, el entrenamiento físico y la rehabilitación cardíaca, es el mismo en todo el espectro de la FEVI. Además, se debe realizar un manejo adecuado de la congestión con diuréticos y una búsqueda cuidadosa de posibles causas tratables y precipitantes en pacientes con IC con FEVI normal. Es fundamental reconocer que el término “normal” al referirse a “IC con FEVI normal” no significa que se trate de individuos sanos con un buen pronóstico.

Conclusiones

Las directrices actuales de IC recomiendan como tratamiento de primera línea la terapia cuádruple con ARNI, betabloqueantes, ARM e inhibidores del SGLT2 para pacientes con ICFEr. Se ha corroborado que los pacientes con IC con una FEVI > 40% pueden beneficiarse de estos fármacos. Los inhibidores del SGLT2 han demostrado ser beneficioso en la IC independientemente de la FEVI. La presente revisión sugiere la posibilidad de que el enfoque del tratamiento de la IC, aunque todavía guiado por la FEVI, pueda simplificarse.