Introducción

La dermatitis atópica se caracteriza por prurito intenso y lesiones eccematosas crónicas que aparecen a cualquier edad y que pueden requerir tratamiento prolongado, de modo que se necesitan opciones terapéuticas seguras para ser utilizadas por largos períodos, en muchos pacientes.

Los inhibidores de la quinasa Janus (JAK) incluyen una clase relativamente nueva de drogas eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por el sistema inmune; estos fármacos se asocian con perfil aceptable de efectos adversos, a juzgar por los resultados de estudios realizados con pacientes con artritis reumatoidea y artritis psoriásica. No obstante, en estudios previos se refirieron infecciones graves, cánceres, eventos adversos cardiovasculares mayores y episodios de tromboembolismo, en pacientes tratados con inhibidores de JAK.

El upadacitinib es un inhibidor reversible de JAK, con mayor efecto para la JAK1, en comparación con la JAK2, la JAK3 o la tirosina quinasa 2. El upadacitinib ha sido aprobado en múltiples países para el tratamiento de la artritis psoriásica, la artritis reumatoidea, la espondilitis anquilosante, la colitis ulcerosa y la dermatitis atópica. En el presente estudio se analizó la seguridad del upadacitinib en adolescentes y adultos con dermatitis atópica moderada a grave, a partir de los datos aportados por estudios de fase IIb y de fase III.

Pacientes y métodos

Se analizaron conjuntamente los datos de la fase a doble ciego de 4 estudios en los cuales se analizaron los efectos del upadacitinib en pacientes con dermatitis atópica moderada a grave, incluidos un estudio de fase IIb (NCT02925117) y tres estudios globales de fase III: el Measure Up 1 (NCT03569293), el Measure Up 2 (NCT03607422) y el AD Up (NCT03568318). La seguridad del tratamiento a largo plazo de analizó en pacientes que recibieron, al menos, una dosis de upadacitinib (15 o 30 mg) en los tres estudios de fase III.

En los estudios de fase III, adolescentes y adultos con dermatitis atópica moderada a grave fueron asignados de manera aleatoria (1:1:1) a recibir upadacitinib por vía oral en dosis de 15 mg o 30 mg, o a placebo una vez por día como monoterapia (en el Measure Up 1 y 2) o en combinación con corticoides tópicos (AD Up). En la semana 16, los pacientes asignados a placebo fueron aleatorizados nuevamente (1.1) a tratamiento oral con upadacitinib en dosis de 15 mg o 30 mg. Los pacientes mantuvieron el tratamiento con la dosis asignada y no se permitió el cambio de dosis. En el estudio de fase 2b, el grupo asignado a tratamiento con 7.5 mg de upadacitinib no se incluyó en el análisis.

Los efectos adversos emergentes durante el tratamiento se codificaron según los términos del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Se analizaron efectos adversos de interés especial; la intensidad de los efectos adversos se determinó con los criterios del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Un comité externo adjudicó los posibles eventos cardiovasculares y los decesos. Las incidencias de efectos adversos se expresan como eventos ajustados por exposición (exposure-adjusted event rates [EAER]) o como índices de incidencia ajustados por exposición (exposure-adjusted incidence rates [EAIR]) por cada 100 paciente-años para la totalidad del período, con el propósito de contemplar seguimientos de distinta duración.

En el análisis del tratamiento durante 16 semanas se estimó la incidencia de efectos adversos en asociación con cada grupo de dosis de upadacitinib, respecto de placebo, mediante modelos de Cochran-Mantel-Haenszel.

Resultados

Los resultados para la seguridad fueron similares en los grupos de tratamiento durante 16 semanas y en todos los grupos de exposición. En este último grupo se incluyeron 2485 pacientes (333 adolescentes) tratados con upadacitinib en dosis de 15 mg (n = 1239) o 30 mg (n = 1246), con una mediana de exposición de alrededor de 1 año.

El upadacitinib fue bien tolerado tanto por niños como por adultos. Los efectos adversos emergentes durante el tratamiento y los efectos adversos que motivaron la interrupción del estudio fueron más frecuentes entre los pacientes asignados a upadacitinib en dosis de 30 mg (311.9 y 5.7 eventos por cada 100 paciente-año, respectivamente), en comparación con los pacientes que recibieron 15 mg (274.6 y 4.4 eventos por cada 100 paciente-años, respectivamente). Los índices de efectos adversos graves fueron similares en los grupos de tratamiento con 15 mg y 30 mg (7.1 y 7.7 eventos por cada 100 paciente-años). El acné fue el efecto adverso referido con mayor frecuencia (13.3 y 20.2 eventos por cada 100 paciente-años en los grupos de tratamiento con 15 y 30 mg, respectivamente). Los índices de infecciones graves fueron similares en todos los grupos de tratamiento. La incidencia de eventos cardiovasculares mayores y de eventos de tromboembolismo fue ≤0.1 eventos por cada 100 pacientes-años. Los índices de tumores malignos fueron similares a los esperados en la población general.

Conclusión

La información global derivada de diversos ensayos clínicos con upadacitinib sugiere que el tratamiento se tolera bien; no surgieron nuevos aspectos de seguridad entre adolescentes o adultos tratados por dermatitis atópica moderada a grave durante un año aproximadamente, en comparación con el perfil de seguridad conocido del upadacitinib.