Introducción

La malaria es una enfermedad transmitida por mosquitos causada por parásitos plasmodium. Las medidas de control de esta enfermedad incluyen mosquiteros tratados con insecticida, diagnóstico precoz y tratamiento con terapias combinadas basadas en la artemisinina y quimioprevención para grupos de alto riesgo, incluidos los lactantes, los niños expuestos a la malaria estacional y las embarazadas. A pesar de estas, el progreso en la reducción de casos y muertes por malaria se ha estancado en los últimos años y se ve amenazada aún más por la aparición de mosquitos resistentes a los insecticidas y parásitos resistentes a los medicamentos. Se necesitan nuevas herramientas para reducir la morbilidad y mortalidad por malaria y acelerar los esfuerzos de eliminación de esta enfermedad. El CIS43LS es un anticuerpo monoclonal con una vida media prolongada que demostró brindar protección contra la infección controlada por Plasmodium falciparum en un ensayo clínico en fase 1. Se desconoce si este puede prevenir la infección por P. falciparum en una región en la que la infección es endémica.

El objetivo de la presente investigación fue evaluar el efecto de una sola infusión intravenosa de CIS43LS contra la infección por P. Falciparum durante la temporada de lluvias de 6 meses en Malí.

Métodos

Se realizó un ensayo en fase 2 de dos partes para evaluar la seguridad y eficacia de una sola infusión intravenosa de CIS43LS contra la infección por P. falciparum en sujetos adultos sanos en Malí durante la temporada de malaria de 6 meses. En la Parte A, la seguridad se evaluó en tres niveles de dosis crecientes. En la Parte B, los participantes fueron asignados al azar en una proporción 1:1:1 para recibir 10 mg de CIS43LS por kilogramo, 40 mg de CIS43LS por kilogramo o placebo. Los participantes recibieron una sola infusión de CIS43LS o placebo (día 0) y fueron seguidos en las visitas del ensayo 1, 3, 7, 14, 21 y 28 días después y posteriormente una vez cada 2 semanas a partir de entonces hasta 24 semanas. El criterio principal de valoración de eficacia, evaluado en un análisis de tiempo hasta el evento, fue la primera infección por P. falciparum detectada en el examen de frotis de sangre, que se realizó al menos cada 2 semanas durante 24 semanas. En el momento de la inscripción, todos los participantes recibieron arteméter-lumefantrina para eliminar la posible infección por P. falciparum.

Resultados

Del 15 de febrero al 26 de julio de 2021, se evaluó la elegibilidad de un total de 742 adultos. Se excluyó un total de 373 participantes, ya sea porque no cumplían con los criterios de elegibilidad (338 participantes) o por otras razones (35 participantes), y los 369 adultos restantes se inscribieron en la Parte A o B. Entre el 1 y el 25 de marzo de 2021, un total de 18 participantes recibieron una sola infusión intravenosa de CIS43LS en tres grupos de dosis crecientes: 5 mg por kilogramo (6 participantes), 10 mg por kilogramo (6 participantes) y 40 mg por kilogramo (6 participantes). Las características basales fueron similares entre los grupos de dosis. Los 18 participantes completaron las visitas del estudio hasta el día 168. En la Parte B, 330 adultos se sometieron a aleatorización, 110 recibieron 10 mg de CIS43LS por kilogramo, 110 recibieron 40 mg de CIS43LS por kilogramo y 110 recibieron placebo. Las visitas finales del juicio para la Parte B ocurrieron el 24 de enero de 2022. Los 330 participantes fueron incluidos en el análisis de seguridad. Todos los participantes tuvieron frotis de sangre negativos el día en que se administró CIS43LS o placebo. La mediana del intervalo entre la administración de arteméter-lumefantrina y el fármaco activo o placebo fue de 9 días en todos los grupos de ensayo. En la Parte A, los eventos adversos dentro de los 7 días posteriores a la administración de CIS43LS fueron todos de gravedad leve. En la Parte B, los eventos adversos locales y sistémicos solicitados dentro de los 7 días posteriores a la administración de CIS43LS o placebo fueron de gravedad leve a moderada y, aparte de la cefalea, fueron similares en frecuencia entre los grupos de ensayo. El riesgo de dolor de cabeza moderado fue 3.3 veces más alto con 40 mg de CIS43LS por kilogramo que con placebo. Se detectaron infecciones por P. falciparum en el examen de frotis de sangre en 39 participantes (35.5%) que recibieron 10 mg de CIS43LS por kilogramo, 20 sujetos (18.2%) que recibieron 40 mg de CIS43LS por kilogramo y 86 participantes (78.2%) que recibieron placebo. A los 6 meses, la eficacia de 40 mg de CIS43LS por kilogramo en comparación con placebo fue del 88.2% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 79.3 a 93.3; p < 0.001), y la eficacia de 10 mg de CIS43LS por kilogramo en comparación con placebo fue del 75% (IC 95%: 61 a 84; p < 0.001).

Conclusiones

Una sola infusión intravenosa de CIS43LS protegió de forma eficaz y segura contra la infección por P. falciparum durante una temporada de malaria de 6 meses en Malí. Los hallazgos del presente estudio respaldan el uso de anticuerpos monoclonales como una intervención adicional para complementar el arsenal actual de contramedidas para reducir la morbilidad y mortalidad por malaria.