Introducción

Los niveles aumentados de triglicéridos se asocian con riesgo elevado de eventos cardiovasculares; sin embargo, los efectos de la reducción de los triglicéridos sobre la incidencia de eventos cardiovasculares sigue siendo tema de controversia. En un estudio reciente en el cual se analizaron los efectos del aporte de ácidos grasos n-3 no se comprobó reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares, a pesar de la reducción en un 20% de la concentración de triglicéridos. Asimismo, en un estudio con etilo de icosapento, las reducciones del riesgo cardiovascular no se relacionaron con los cambios en los niveles de triglicéridos. Igualmente, en un estudio previo con niacina y en dos trabajos anteriores con fenofibrato, el riesgo cardiovascular no disminuyó, a pesar de que los niveles de triglicéridos se redujeron entre 26% y 29%. Aun así, análisis por subgrupos sugirieron fuertemente que los pacientes con niveles altos de triglicéridos y con concentración baja de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) podrían obtener beneficios importantes a partir de la disminución de los triglicéridos, y que el efecto favorable podría ser particularmente pronunciado entre los sujetos con diabetes tipo 2. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo fue determinar la evolución cardiovascular en pacientes tratados con pemafibrato, un modulador fuerte y selectivo de los receptores alfa activados por el proliferador de los peroxisomas (PPARα). El estudio se realizó con pacientes con diabetes tipo 2. Estudios previos de fase II mostraron que en comparación con el fenofibrato, el pemafibrato se asociaría con reducciones más importantes de los triglicéridos y con aumento más pronunciado del HDLc.

Pacientes y métodos

El Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) fue un estudio internacional, a doble ciego, controlado con placebo, y guiado por eventos, patrocinado por la industria farmacéutica que produce la droga. El estudio se llevó a cabo en centros de 24 países. Se analizaron hombres de 50 años o más y mujeres de 55 años o más con diabetes tipo 2, niveles de triglicéridos en ayunas de entre 200 y 499 mg/dl, HDLc de 40 mg/dl o menos y sin antecedente de eventos cardiovasculares (cohorte de prevención primaria); también se incluyeron pacientes de 18 años o más con enfermedad arteriosclerótica establecida (cohorte de prevención secundaria).

Los participantes ingresaron en un período con placebo de 21 días para determinar la adhesión a la terapia por vía oral; los sujetos que cumplieron los requisitos para esta etapa (adhesión del 75% o más alta) fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a tratamiento con pemafibrato (0.2 dos veces por día) o a placebo. En la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta el sexo, el antecedente de enfermedad cardiovascular y la utilización de estatinas. Al momento de inicio del estudio, en marzo de 2017, el criterio principal de valoración fue el primer evento cardiovascular mayor, definido como el parámetro integrado por el infarto agudo de miocardio, el accidente cerebrovascular isquémico, la internación por angina de pecho inestable con necesidad de revascularización coronaria no programada o la muerte por causas cardiovasculares. En marzo de 2020, el criterio principal de valoración se modificó, de manera que pasaron a incluirse todos los eventos de revascularización coronaria. El estudio guiado por eventos se diseñó con la finalidad de detectar con poder de 90% una reducción relativa del 18% en el riesgo del criterio principal de valoración con pemafibrato, respecto de placebo (del 16.6% luego de la modificación del protocolo). Se analizaron los efectos del tratamiento a los 4 meses. Para el tiempo hasta los eventos definitorios del criterio principal de valoración se aplicaron cocientes de probabilidades, sobre la base de modelos proporcionales, con ajuste por sexo, antecedente de eventos cardiovasculares y utilización de estatinas. El estudio se interrumpió de manera prematura por falta de eficacia.

Resultados

Entre los 10 497 pacientes (66.9% de ellos con antecedente de eventos cardiovasculares), la mediana de los niveles de triglicéridos, de HDLc y de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) fue de 271 mg/dl, 33 mg/dl y 78 mg/Dl, respectivamente.

La mediana del seguimiento fue de 3.4 años.

En comparación con la asignación a placebo, los efectos del tratamiento con pemafibrato a los 4 meses fueron de -26.2% para los triglicéridos, de -25.8% para el colesterol asociado con lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de -25.6% para los remanentes de colesterol, de -27.6% para la apolipoproteína C-III y de 4.8% para la apolipoproteína B.

Se registraron eventos definitorios del criterio principal de valoración en 572 pacientes del grupo de pemafibrato y en 560 sujetos del grupo placebo (hazard ratio de 1.03; intervalo de confianza del 95%: 0.91 a 1.15), sin efecto aparente en ningún subgrupo de enfermos definido de antemano. La incidencia global de eventos adversos graves no difirió de manera importante entre los grupos, aunque el uso de pemafibrato se asoció con una mayor incidencia de eventos adversos renales y de tromboembolismo venoso, y con incidencia reducida de enfermedad hepática grasa no alcohólica.

Conclusión

En el presente estudio realizado con pacientes con diabetes tipo 2 e hipertrigliceridemia leve a moderada, la incidencia de eventos cardiovasculares no se redujo significativamente en relación con el uso de pemafibrato, a pesar de los efectos del fármaco sobre la concentración triglicéridos, VLDL, remanentes de colesterol y apolipoproteína C-III.