Introducción

Según las pautas del American College of Rheumatology (ACR) de 1981, la artritis reumatoidea (AR) en remisión se define en ausencia de cualquier indicio sugestivo de actividad inflamatoria de la enfermedad. Según las recomendaciones de la European League Against Rheumatism (EULAR) para el abordaje de la AR, el objetivo del tratamiento, en pacientes con AR, es alcanzar la remisión o la enfermedad de baja actividad. En un análisis de 22 guías para el tratamiento de la AR, publicadas entre 2000 y 2017, el puntaje de actividad de la enfermedad (Disease activity score-28 [DAS28]) fue el parámetro que más se utilizó para la indicación de tratamiento y para determinar la remisión de la enfermedad, aunque se acepta que la AR puede estar en remisión, incluso en presencia de múltiples articulaciones con edema.

Una alternativa más estricta es la remisión booleana que considera un puntaje ≤ 1 para el recuento de articulaciones con dolor entre 28 articulaciones evaluadas (tender 28-joint count [TJC28]), el recuento de articulaciones con edema entre 28 (swollen 28-joint count [SJC28]), los niveles séricos de la proteína C-reactiva (PCR) y la valoración global del paciente (patient global assessment [PGA]), con escalas visuales analógicas de entre 0 y 10 puntos. Sin embargo, un metanálisis reciente con estudios clínicos aleatorizados cuestionó la importancia de la PGA en términos de la remisión booleana, ya que dicha valoración refleja las percepciones del paciente acerca de la carga de la enfermedad, la cual podría estar determinada por mecanismos no inflamatorios. También se ha cuestionado la incorporación de los puntajes de la PGA en otras remisiones de remisión, debido a que esta escala podría subestimar los índices de remisión inflamatoria y motivar, por ende, tratamientos excesivos. En este escenario, el principal objetivo de este estudio fue comparar los índices de remisión de la AR mediante la aplicación de diferentes métodos de valoración de la remisión, en el entorno ambulatorio; específicamente se determinó la influencia de la consideración de la PGA. También se analizaron las asociaciones entre las variables de la AR y la PGA, y aquellas entre diversas variables de la AR y el estado de remisión, definido de diversas formas.

Pacientes y métodos

Los datos para el presente estudio transversal se obtuvieron entre 2015 y 2019 a partir del registro de una clínica ambulatoria de reumatología, en el sur de Noruega, en la cual se aplica monitorización estandarizada de los pacientes con el instrumento digital GoTreatIT^® Rheuma. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el hábito de fumar, los años de educación, la duración de la enfermedad y la presencia de factor reumatoideo (FR) y de anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti-cyclic citrullinated peptide [aCCP]). Las variables indicadoras de actividad de la enfermedad fueron el índice de eritrosedimentación (ESR), los niveles de PCR, el SJC28 (entre 0 y 28), el TJC28 (entre 0 y 28) y los puntajes de la Investigator global assessment (IGA). Las medidas de valoración referidos por los pacientes (patient-reported outcome measures [PROM]) incluyeron la PGA, el dolor y la fatiga (valorados con escalas visuales analógicas de entre 0 y 100 mm), la rigidez matinal y los puntajes del modified health assessment questionnaire (MHAQ).

Para las escalas compuestas de actividad de la enfermedad, los umbrales de remisión fueron ≤ 2.6 para el DAS28(3) y el DAS28(4), ≤ 2.8 para el Clinical Disease Activity Index (CDAI) y de ≤ 3.2 para el Simple Disease Activity Index (SDAI).

La remisión booleana de la ACR/EULAR (remisión de 4 variables) se define con puntajes ≤ 1 para el TJC28, el SJC28, la PCR y la PGA. Sin embargo, debido a que la PCR se expresa en mg/l, y la PGA en escalas visuales analógicas de entre 0 y 100 mm, la remisión para estos criterios se redefinió con ≤ 10. Los índices de remisión de 4 variables se analizaron con diferentes umbrales de PGA (≤ 20, ≤ 30, ≤ 40, ≤ 50, ≤ 60, ≤ 70, ≤ 80 y ≤ 90).

La remisión booleana de 3 variables se definió según el TJC28 ≤ 1, el SJC28 ≤ 1 y la PCR ≤ 10, de modo que no se incluyó la PGA; también se analizaron la remisión subjetiva de 2 variables (TJC28 ≤ 1 y PGA ≤ 10) y la remisión objetiva de 2 variables (SJC28 ≤ 1 y PCR ≤ 10). En los análisis se aplicaron umbrales particulares para los componentes individuales: TJC28 ≤ 1, SJC28 ≤ 1, PCR ≤ 10, PGA ≤ 10, PGA ≤ 20 e IGA ≤ 10.

Se obtuvo información acerca del tratamiento indicado en el período de estudio con fármacos modificadores de la enfermedad (FME), biológicos y dirigidos sintéticos, entre ellas inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa (etanercept de referencia, etanercept SB4, infliximab de referencia, infliximab CT-P13, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol), agentes no dirigidos contra el TNF-alfa (rituximab de referencia, rituximab GP2013, abatacept y tocilizumab), y baricitinib y tofacitinib (FME dirigidos sintéticos). También se tuvo en cuenta el uso de prednisolona y FME sintéticos convencionales, como metotrexato (MTX).

Se utilizaron modelos de varianza de una vía (ANOVA) para las variables continuas, y prueba de chi al cuadrado para las variables categóricas. Solo se consideraron pacientes con datos completos para el TJC28, el SJC28, la PCR, la PGA y la IGA. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Mediante modelos de regresión de variables únicas y múltiples se determinaron las asociaciones entre las características demográficas, de la enfermedad y la PGA. Para las regresiones lineales se refirieron los coeficientes β estandarizados y no estandarizados, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Para las regresiones logísticas se refirieron los odds ratios (OR) con IC 95%. Debido a que se encontraron diferencias mínimas en las variables analizadas para los 5 años del estudio, solo se comunican los resultados de los análisis para 2019.

Resultados

Características demográficas, de la enfermedad y PROM

Los números de pacientes analizados fueron de entre 613 y 502 (2015 a 2019). Al cabo de los 5 años no se observaron cambios significativos en los valores promedio de las variables demográficas, las PROM, el índice de positividad de aCCP (73.8%) y de FR (68.8%), el TJC28, el SJC28 y la concentración de PCR.

Por el contrario, en el transcurso de los 5 años se encontraron cambios significativos en el ESR y en el puntaje de la IGA, no así en el DAS28(3), el DAS28(4), el CDAI o el SDAI.

Para alrededor del 40% de los pacientes no se dispuso de información completa, de modo que estos enfermos fueron excluidos de los análisis.

Comparación de los índices de remisión y efectos de la PGA

Al cabo de los 5 años del estudio, ninguno de los índices promedio de remisión difirieron de manera significativa; la única excepción fue la IGA ≤ 10 (Tabla 1). El incremento gradual en el umbral de la PGA en la remisión booleana de 4 variables se vinculó con incrementos de los índices de remisión. Cuando se compararon los distintos índices de remisión, con umbrales más altos de PGA, los índices de remisión basados en el SDAI y el CDAI fueron similares a los de remisión booleana de 4 variables, con umbral para la PGA ≤ 20 y ≤ 30. En cambio, los índices de remisión con el DAS28(3) y el DAS28(4) se alejaron del umbral de la PGA ≤ 90.

Tratamiento

El porcentaje promedio de pacientes con AR tratados con algún tipo de FME fue de 41.3%, y de 10.1% para aquellos que solo recibieron FME biológicos y dirigidos sintéticos como monoterapias.

El porcentaje promedio de pacientes tratados con inhibidores del TNF-alfa (sin FME convencionales sintéticos o prednisolona) fue de 21.5%, y de 5% para los enfermos que solo recibieron inhibidores del TNF-alfa. El 65.7%, 56.2% y 47.5% de los enfermos en promedio recibían FME convencionales sintéticos, MTX y prednisolona, respectivamente. El 7.3% en promedio no utilizó FME de ningún tipo ni prednisolona. Se observaron cambios estadísticamente significativos para el uso de monoterapias con inhibidores del TNF-alfa y de FME biológicos o dirigidos sintéticos, en el transcurso de los 5 años.

 

Asociaciones entre las variables relevantes y la PGA

En los modelos de regresión de variables únicas, solo las PROM alcanzaron valores de β ≥ 0.5, con valor de p  < 0.001; estas variables fueron el dolor (β = 0.9), el puntaje del MHAQ (β  = 0.7), la fatiga (β = 0.7) y la rigidez matutina (β  = 0.5). 

En los modelos de variables múltiples con la inclusión de todas las covariables, solo el dolor (β = 0.7), la fatiga (β  = 0.2) y la puntuación del MHAQ (β = 0.1) se asociaron de manera significativa con la PGA; el dolor fue la variable más fuertemente relacionada. Se observaron resultados similares para la vinculación entre el dolor y la PGA en otros subgrupos de pacientes, definidos por actividad de la enfermedad, incluidos aquellos con AR con actividad moderada a alta, y sujetos con remisión de 3 variables.

 

Asociación entre las variables y el estado de remisión

El puntaje del TJC28 se asoció de manera significativa con la remisión objetiva de 2 variables, y la IGA se relacionó significativamente con las definiciones de remisión, con excepción de la remisión subjetiva de 2 variables. 

Entre las PROM, el dolor se vinculó significativamente con el puntaje del DAS28(4), el CDAI, el SDAI, con la remisión de 4 variables, con la remisión de 4 variables con umbral de PGA ≤ 20 (remisión de 4 variables^PGA20) y con la remisión subjetiva de 2 variables.

La fatiga se asoció significativamente con la remisión del CDAI, el SDAI, la remisión de 4 variables, la remisión de 4 variables^PGA20 y con la remisión subjetiva de 2 variables.

La rigidez matutina se relacionó de manera significativa con la remisión del CDAI, del SDAI y con la remisión de 4 variables^PGA20. El puntaje de la PGA no se asoció de manera significativa con las mediciones que no incorporaron esta variable (remisión de 3 variables, remisión del DAS28[3] y remisión objetiva de 2 variables).

 

Conclusión

La consideración de ciertas variables de remisión en los índices de remisión de la AR pueden motivar discrepancias sustanciales; por ejemplo, los puntajes de la PGA pueden generar cambios en la categorización de los enfermos, cuando se utilizan ciertos criterios de remisión. Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron identificar diferencias en los índices de remisión al considerar distintos índices y fórmulas, y conocer las consecuencias de la inclusión de la PGA sobre las estimaciones de los índices de remisión.

Se obtuvieron índices de remisión del 23%, del 65% y del 73% cuando se consideraron los mismos 502 pacientes con AR, al aplicar remisión booleana, remisión booleana sin la PGA, y el DAS con la PCR, respectivamente. El dolor fue la variable más fuertemente asociada con la PGA. El dolor, la fatiga y la rigidez matutina se vincularon de manera significativa con los índices de remisión que consideran la PGA.

Por lo tanto, debido a que la PGA se asocia fuertemente con las percepciones del enfermo acerca del dolor, y dado que esta medición podría no reflejar correctamente el proceso inflamatorio, se cuestiona el uso de métodos de valoración de la remisión que consideran la PGA para la monitorización de pacientes con AR en el entorno asistencial. Se sugiere el uso de mediciones que tengan menos probabilidad de estar asociadas con el dolor no inflamatorio y con factores psicosociales.