Introducción

Estudios previos sugirieron que el depósito de péptido amiloide beta (Aβ) en el cerebro es un cambio neurológico precoz en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Aunque la etiopatogenia de la EA no se conoce con exactitud, indicios recientes han sugerido un posible papel de la microbiota intestinal (MI) en la aparición o las exacerbaciones de la EA.

La MI está integrada por miles de microbios que cumplen un papel decisivo en los procesos fisiológicos particulares. Asimismo, cada vez se dispone de más evidencia que avala la interacción entre el intestino y el sistema nervioso central (vías neuroquímicas). De hecho, los microbios que integran la MI sintetizan y liberan numerosos neurotransmisores y neurotoxinas, como ácidos grasos de cadena corta, 5HT, acetilcolina, triptófano, D-lactato y amoníaco. Todas estas moléculas llegan al cerebro porque atraviesan la barrera hematoencefálica, de modo que modularían la actividad del sistema nervioso central. Las conexiones entre el sistema nervioso entérico (SNE) y el sistema nervioso central dependen del nervio vago y del sistema nervioso autónomo. Señales de la MI se asocian con la activación del SNE, con la función de las células intestinales y con la regulación de las respuestas antiinflamatorias a nivel del sistema inmunológico periférico. Por último, la MI está involucrada en la modulación del sistema inmunológico, mediante la síntesis y la liberación de citoquinas proinflamatorias, entre ellas interleuquina (IIL)-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa. Estudios previos mostraron que la MI afecta la maduración del sistema neuroendocrino, el sistema nervioso y el sistema inmunológico. En este escenario, el eje intestino-cerebro cumple un papel importante en las comunicaciones bidireccionales entre el SNE y el sistema nervioso central. Los resultados de algunos trabajos sugieren que cualquier alteración en estas vías podría asociarse con la aparición de EA. Recientemente se ha prestado mucha atención a los cambios en la diversidad y el equilibrio de la MI en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Cuando el ecosistema intestinal se compromete, la composición de la MI sufre desequilibrios (disbiosis), con la aparición de comunidades microbianas relacionadas con enfermedad. Estudios con animales sugirieron que la disbiosis del intestino estaría involucrada en la fisiopatogenia de la EA. Asimismo, algunos estudios clínicos analizaron la composición de la MI en pacientes con espectro clínico de la EA (EEA), incluidos el deterioro cognitivo leve y la EA. Diversas especies de la MI parecen estar vinculadas con las funciones cognitivas y con los síntomas psiquiátricos, en sujetos con EA. Se ha sugerido que el aporte de probióticos podría ser una intervención nutricional útil en estos pacientes, como también en pacientes con trastorno depresivo mayor. En un estudio previo con pacientes con EA se observó aumento de Bacteroidetes y reducción de Actinobacteria; aunque en otros estudios no se reprodujeron estas observaciones, la información en conjunto sugiere que los pacientes con EA tienen reducción significativa de la diversidad de la MI, respecto de adultos sanos. Los objetivos de la presente revisión sistemática con metanálisis fueron determinar las diferencias en la diversidad y la abundancia de la MI en pacientes con EEA y controles sanos, y conocer posibles efectos en relación con la localización geográfica y los estadios clínicos.

Métodos

Para la revisión se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los artículos, publicados entre enero de 2000 y agosto de 2021, se identificaron mediante búsquedas en PubMed, MEDLINE, Scopus y la Cochrane Library. Se consideraron estudios publicados en inglés en los cuales se compararon la diversidad y la abundancia de la MI en pacientes con EEA respecto de controles, a partir de los resultados obtenidos en muestras de materia fecal. El criterio principal de valoración fue la diversidad de la MI (diversidad α y diversidad β) y las diferencias en la abundancia de la MI entre EEA y controles. Se tuvieron en cuenta el número de participantes, la edad, el índice de masa corporal, la presencia de diabetes, y la diversidad y la abundancia de la MI, entre otros aspectos. El riesgo de sesgo se determinó con el Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies (RoBANS) de 6 dominios. Se aplicaron modelos de efectos aleatorios con modelos ponderados por varianza inversa. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con la Q de Cochran y con el estadístico I². El sesgo de publicación se analizó con correlación de Begg y Mazumdar y con prueba de regresión de Egger.

Resultados

Se analizaron 11 estudios con 378 controles y 427 pacientes con EEA. En pacientes con EA, pero no en pacientes con deterioro cognitivo leve, se observó una reducción significativa de la diversidad de la MI, respecto de los controles. También se comprobó mayor abundancia de Proteobacteria, Bifidobacterium y Phascolarctobacterium, pero abundancia reducida de Firmicutes, Clostridiaceae, Lachnospiraceae y Rikenellaceae en sujetos con EEA en comparación con los controles. Los perfiles de abundancia de Alistipes y Bacteroides en controles y en sujetos con EEA estuvieron afectados, de manera distintiva, por los países. Al considerar el estadio clínico como moderador se observaron efectos amplios para las comparaciones de la abundancia de Clostridiaceae y Phascolarctobacterium con gradientes de cambio entre el deterioro cognitivo leve y el estadio de la EA.

Conclusión

Los pacientes con EEA tienen alteraciones en la abundancia de la MI, mediadas de manera distintiva por el país y los estadios clínicos.