Introducción

La tos crónica es aquella que persiste por más de ocho semanas; la prevalencia de tos crónica es de alrededor del 10% en la población general de todo el mundo, pero sumamente variable, de entre 2% y 18%. La tos crónica se asocia con deterioro importante de la calidad de vida, y con diversas comorbilidades, entre ellas incontinencia, síncope y fracturas de costillas.

La tos crónica puede ser atribuible a una variedad de enfermedades, pero en una minoría de pacientes, la causa no se identifica: tos crónica inexplicable o refractaria (TCR). En la mayoría de los casos de TCR se considera que existe un mecanismo fisiopatogénico común que sería responsable de la refractariedad: síndrome de tos por hipersensibilidad, por sensibilidad periférica o central. No se dispone de alternativas farmacológicas eficaces para pacientes con TCR.

El receptor purinérgico subtipo P2X3 es un canal iónico inducido por ATP, expresado esencialmente en las fibras primarias aferentes de pequeño calibre Aδ y C, asociadas con la percepción y la transmisión sensitiva. Se ha visto que estos receptores cumplen un papel fundamental en el reflejo de la tos.

Existen dos tipos de receptores P2X3: el receptor homotrímero (P2X3) y el heterotrímero P2X2/3. Los receptores P2X2/3 también participan en los trastornos del gusto. El gefapixant, el antagonista de los receptores P2X3 más estudiado, tiene entre 3 y 8 veces más selectividad por estos receptores, en comparación con el receptor P2X2/3.

En un estudio clínico, el tratamiento con gefapixant redujo de manera significativa la frecuencia de tos en pacientes con TCR, pero se asoció con trastornos del gusto, de manera dependiente de la dosis. Por lo tanto, los agentes altamente selectivos para los receptores P2X3, con baja afinidad por los receptores P2X2/3, serían eficaces para inhibir el reflejo de la tos, con una incidencia baja de trastornos del gusto.

El sivopixant (S-600918) es un compuesto nuevo con elevada sensibilidad hacia los receptores P2X3, en comparación con los receptores P2X2/3, en el sistema nervioso periférico. En los estudios de estructura y actividad, el sivopixant mostró ser un antagonista altamente selectivo, con concentración inhibitoria del 50% de 4.2 nM, en comparación con 1100 nM para los receptores P2X2/3. El fármaco se asoció con un perfil farmacodinámico favorable.

El objetivo del presente estudio fue determinar la eficacia y la seguridad del sivopixant administrado durante dos semanas en pacientes con TCR o tos crónica de causa desconocida.

Pacientes y métodos

El estudio en fase IIa, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y cruzado se llevó a cabo en 18 centros de Japón con pacientes de entre 20 y 75 años con TCR o tos crónica inexplicable de seis meses o más de duración. Los pacientes presentaban 40 puntos o más para la gravedad de la tos, en escalas visuales analógicas, y una frecuencia promedio durante las horas del día de ≥10 h^-1, en las 24 horas previas, y durante ≥ 70% de los días del período de rastreo de entre 1 y 4 semanas. Los pacientes fueron asignados a tratamiento oral con 150 mg de sivopixant o placebo, una vez por día durante dos semanas, seguidas por dos a tres semanas de un período libre de tratamiento, y luego por la intervención opuesta durante otras dos semanas.

Resultados

Fueron evaluados 30 pacientes, 15 de ellos recibieron en primer lugar sivopixant, y otros 15 placebo, y completaron el estudio. Después de dos semanas de tratamiento, los números promedio de episodios de tos por hora, respecto de los valores basales durante las horas del día (criterio principal de valoración) y en 24 horas (criterio secundario de valoración) fueron de -31.6% (p = 0.0546) y de -30.9% (p = 0.0386), respectivamente. Sin embargo, la diferencia ajustada por placebo no fue significativa, de modo que no se reunió el criterio especificado de valoración principal. El tratamiento con sivopixant también mejoró la calidad de vida. Se registraron efectos adversos relacionados con el tratamiento en el 12.9% y 3.2% de los pacientes, durante el tratamiento con sivopixant y durante la administración de placebo respectivamente. Se registraron anomalías leves del gusto en dos pacientes, en el contexto del uso de sivopixant.

Conclusión

El tratamiento con sivopixant redujo la frecuencia de tos y mejoró la calidad de vida, con una incidencia baja de trastornos del gusto, en pacientes con TCR o inexplicable. Por lo tanto, el sivopixant podría ser una opción terapéutica promisoria para la TCR o sin causa conocida. No obstante, se requieren estudios controlados a gran escala para establecer conclusiones definitivas para el uso de este fármaco.