Introducción

Se recomienda que las mujeres con epilepsia reciban dosis altas de ácido fólico (hasta 5 mg) antes y durante la gestación, con la finalidad de reducir el riesgo de anomalías congénitas asociadas con la exposición prenatal a drogas antiepilépticas (DAE).

El ácido fólico es importante para la síntesis de vitaminas y para la reparación de ácidos nucleicos; en la población general, la administración de entre 0.4 y 0.8 mg de ácido fólico por día se asocia con reducción del riesgo de aparición de defectos del tubo neural en los niños.

Sin embargo, ha surgido preocupación por el posible incremento del riesgo de cáncer en asociación con los suplementos de ácido fólico en dosis altas, por alteraciones en la metilación del ADN. Además, los niveles elevados de ácido fólico podrían motivar la progresión de lesiones neoplásicas e inducir estrés oxidativo.

La deficiencia de ácido fólico, por su parte, podría comprometer la síntesis y la reparación del ADN y, por lo tanto, aumentar el riesgo de aparición de tumores malignos.

El cáncer es la segunda causa más frecuente de mortalidad en los niños en los países con recursos económicos elevados; la incidencia de tumores en la población pediátrica está en aumento. Se han identificado unos pocos factores de riesgo para el cáncer en la población infantil, entre ellos la radiación, la quimioterapia y la edad materna alta. La información acerca de las posibles asociaciones entre la exposición prenatal a ácido fólico y el cáncer en los niños deriva especialmente de estudios con mujeres tratadas con dosis convencionales de ácido fólico; los efectos de la exposición prenatal a dosis altas de ácido fólico no se conocen. Debido a que la utilización materna de DAE puede ser una indicación fuerte para el uso de dosis altas de ácido fólico durante la gestación, es importante analizar los posibles efectos de la exposición prenatal a dosis altas de ácido fólico sobre el riesgo de cáncer en la niñez. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio, realizado con la información proporcionada por registros nacionales de tres países nórdicos, fue determinar si la prescripción de cantidades importantes de ácido fólico durante el embarazo (≥ 1 mg por día) se asocia con riesgo aumentado de cáncer en la niñez, luego de considerar los riesgos potenciales de la exposición prenatal a DAE.

Pacientes y métodos

Para el presente estudio de observación se utilizaron datos de los registros de Suecia, Noruega y Dinamarca, entre 1997 y 2017; los análisis se realizaron entre 10 de enero y 31 de junio de 2022. Se identificaron pares de madres e hijos y se tuvieron en cuenta las características sociodemográficas y clínicas de las mujeres, específicamente el diagnóstico de epilepsia. Para el estudio se consideraron 3 379 171 niños, luego de la exclusión de 126 711 niños (nacidos muertos o falta de información completa). La variable de exposición fue la utilización de ácido fólico en dosis de 1 mg o más por día, desde antes del embarazo y hasta el momento del parto.

El criterio principal de valoración fue el primer diagnóstico de cáncer en los niños, hasta los 20 años. Se aplicaron modelos proporcionales de Cox para la estimación de los hazard ratio (HR) con ajuste, con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La incidencia acumulada de cáncer hasta los 20 años se utilizó como medida de riesgo absoluto.

Resultados

La mediana de edad al final del seguimiento de los 3 379 171 niños fue de 7.3 años (rango intercuartílico: 3.5 a 10.9 años).

Entre los 27 784 niños (51.4% varones) nacidos de mujeres con epilepsia, 5934 (21.4%) estuvieron expuestos a dosis altas de ácido fólico (dosis de 4.3 mg en promedio); se detectaron 18 casos de cáncer en la población infantil con exposición, en comparación con 29 casos en la población no expuesta, con un HR ajustado de 2.7 (IC 95%: 1.2 a 6.3), un riesgo absoluto con exposición de 1.4% (IC 95%: 0.5% a 3.6%), y un riesgo absoluto sin exposición de 0.6% (IC 95%: 0.3% a 1.1%).

En niños de madres sin epilepsia, 46 646 (1.4%) estuvieron expuestos a dosis altas de ácido fólico (dosis promedio de 2.9 mg); se detectaron 69 y 4927 casos de cáncer en la población con exposición y sin exposición, respectivamente, con HR ajustado de 1.1 (IC 95%: 0.9 a 1.4; riesgo absoluto de 0.4%; IC 95%: 0.3% a 0.5%).

Conclusión

Los resultados del presente estudio de observación sugieren que la exposición prenatal a dosis altas de ácido fólico se asociaría con riesgo aumentado de cáncer en niños de madres epilépticas. En cambio, la exposición prenatal a dosis altas de ácido fólico no se asoció con riesgo aumentado de cáncer en la niñez, en niños de madres sin epilepsia. Por lo tanto, los beneficios y los riesgos del uso de ácido fólico en dosis altas, en embarazadas con epilepsia, deben ser analizados meticulosamente.