Introducción

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad neurológica que obedece a mecanismos autoinmunitarios; la prevalencia de MG en Suecia es de 24.8 por cada 100 000 personas. La mayoría de los pacientes con MG sintetizan anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) y, menos frecuentemente, anticuerpos contra la quinasa específica de músculo (MuSK) o contra la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas; un porcentaje de pacientes no presentan ninguno de estos autoanticuerpos característicos de la enfermedad (se los considera seronegativos).

La MG se asocia con gravedad variable, pero entre las personas con síntomas generalizados, muchas tienen morbilidad sustancial, en ocasiones con riesgo de muerte. Según las guías vigentes, creadas esencialmente a partir de evidencia empírica y de acuerdos por consenso, la terapia de primera línea para pacientes con MG consiste en el uso de dosis altas de prednisolona, de entre 60 y 100 mg por día. No obstante, los corticoides se asocian con múltiples efectos adversos en el corto y largo plazo, motivo por el cual, la dosis suele reducirse de manera gradual, en simultáneo con el agregado de agentes inmunosupresores, como azatioprina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato, o tacrolimus. Los resultados para estos agentes, sin embargo, han sido sumamente variables en los estudios clínicos controlados y aleatorizados; además, se asocian con efectos adversos y deben ser administrados durante períodos prolongados para que se observen los beneficios clínicos. Por lo tanto, un porcentaje considerable de pacientes tiene síntomas residuales.

Los agentes biológicos se consideran opciones de tercera línea para individuos con MG, con excepción de los enfermos que presentan anticuerpos contra la quinasa específica de músculo. Hasta ahora, sólo el eculizumab, un inhibidor del sistema de complemento, ha sido aprobado para pacientes con MG generalizada y anticuerpos contra AChR; el tratamiento, sin embargo, se asocia con riesgo alto de infecciones graves y es sumamente costoso.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el antígeno CD20, aprobado para el tratamiento del linfoma de células B, la artritis reumatoidea, y la vasculitis; el rituximab se asocia con eliminación de linfocitos B nativos y de memoria, pero no de células plasmáticas. Por lo tanto, en teoría, el rituximab indicado tempanamente en el curso de la MG podría ser de utilidad. De hecho, en un estudio, el rituximab fue más eficaz que el tratamiento estándar, en pacientes con MG generalizada de reciente inicio.

Por lo tanto, el objetivo del presente estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo fue determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento con rituximab en pacientes con MG generalizada de reciente aparición.

Pacientes y métodos

El estudio Rituximab in Patients With New-Onset Generalized Myasthenia Gravis(RINOMAX) se realizó en siete clínicas regionales de Suecia. Se incluyeron personas de 18 años o más, con inicio de síntomas generalizados en el curso de 12 meses o menos, y con 6 puntos o más en el Quantitative Myasthenia Gravis(QMG). Los participantes fueron evaluados entre el 20 de octubre de 2016 y el 12 de marzo de 2020. Se excluyeron los pacientes con MG exclusiva ocular, con diagnóstico presuntivo de timoma, con antecedente de timectomía y con antecedente de tratamiento con inmunosupresores (no corticoides) o con dosis altas de corticoides.

Los participantes que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a infusión de 500 mg de rituximab o a placebo. El criterio principal de valoración fue la enfermedad con manifestaciones mínimas en la semana 16 (4 puntos o menos en el QMG), en el contexto del uso de 10 mg diarios de prednisolona o menos, y sin utilización de tratamiento de rescate.

Resultados

En total, 25 pacientes fueron asignados a tratamiento con rituximab (67.4 años en promedio; 28% de sexo femenino) y 22 recibieron placebo (58 años en promedio; 32% de sexo femenino).

En comparación con los asignados a placebo, un porcentaje más alto de pacientes tratados con rituximab reunieron el criterio principal de valoración: 71% (17 de 24) en el grupo de rituximab, en comparación con 29% (6 de 21) en el grupo placebo (p = 0.007; cociente de probabilidad de 2.48; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.20 a 5.11).

La utilización de medicación de rescate fue más común en los sujetos asignados a placebo, en comparación con los enfermos que recibieron rituximab (36% y 4%, en ese orden).

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que la administración de una única dosis de 500 mg de rituximab se asocia con mayor probabilidad de presentar enfermedad mínima y de requerir medicación de rescate, respecto de placebo. No obstante, se requieren más estudios para conocer con precisión la eficacia y la seguridad a largo plazo de este agente biológico.