Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad respiratoria causada por el coronavirus SARS-CoV-2. Los pacientes con COVID-19 grave presentan neumonía que puede evolucionar a síndrome de distrés respiratorio agudo. La insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte, en los pacientes con COVID-19 grave.

La COVID-19 grave se caracteriza por múltiples trastornos de la regulación inmunológica e hiperinflamación, con síntesis de interferones antivirales, concentración aumentada de citoquinas proinflamatorias sistémicas, como interleuquina (IL) 6, y reclutamiento de células inflamatorias en los pulmones.

Los neutrófilos han recibido menos atención que otras células inmunitarias, involucradas en la fisiopatogenia de COVID-19. Sin embargo, la información global en este sentido sugiere que estas células podrían tener un papel importante en la amplificación de la inflamación, en la coagulopatía, en el daño de órganos y en la inmunotrombosis, en estos pacientes.

En sangre y pulmones de pacientes con COVID-19 se encontraron niveles aumentados de serina proteasas de los neutrófilos, en relación con la gravedad de la enfermedad y la mortalidad. Si bien los tratamientos antiinflamatorios, por ejemplo con dexametasona y con anticuerpos monoclonales contra los receptores de IL-6, reducen el riesgo de mortalidad en pacientes con COVID-19, se requieren nuevas formas de tratamiento más eficaz.

La dipeptidil peptidasa-1 (DPP-1, por su sigla en inglés) se asocia con activación de diversas proteasas de neutrófilos, como elastasa, proteinasa 3 y catepsina G, durante la maduración de estas células en la médula ósea, y activa las proteasas en otras células inmunológicas, como las quimasas en las células cebadas.

En un estudio de fase II con pacientes con bronquiectasias, el brensocatib, un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la DPP-1 que se usa por vía oral, se asoció con reducción de la inflamación neutrofílica. El efecto se tradujo en menor inflamación pulmonar, con prolongación del tiempo hasta la primera exacerbación. El objetivo del presente estudio fue determinar los efectos del tratamiento con brensocatib en pacientes internados por COVID-19.

Pacientes y métodos

El estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, y controlado con placebo se llevó a cabo en 14 hospitales del Reino Unido con pacientes de 16 años o más, internados por COVID-19. Los pacientes, con al menos un factor de riesgo de enfermedad grave, fueron asignados de manera aleatoria (1:1) en el transcurso de las primeras 96 horas de la internación, al tratamiento una vez por día con brensocatib en dosis de 25 mg, o a placebo por vía oral, durante 28 días. En la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta el centro y la edad (por encima y por debajo de los 65 años); los pacientes de los dos grupos recibieron el tratamiento convencional para COVID-19.

El criterio principal de valoración fue el puntaje en la escala de 7 puntos de la Organización Mundial de la Salud para el estado clínico, a los 29 días de la asignación a los grupos.

Resultados

Entre el 5 de junio de 2020 y el 25 de enero de 2021, 406 pacientes fueron asignados de manera aleatoria a brensocatib o placebo; 192 (47.3%) recibieron brensocatib y 214 (52.7%) fueron asignados a placebo. Dos pacientes del grupo activo fueron excluidos de los análisis, de modo que se analizaron 214 pacientes que recibieron placebo y 190 pacientes tratados con brensocatib.

No se dispuso de información para el criterio principal de valoración para 6 pacientes (3 en cada grupo). Los pacientes que recibieron brensocatib presentaron peor estado clínico al día 29, en comparación con los sujetos asignados a placebo (odds ratio [OR] con ajuste de 0.72, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.57 a 0.92).

Los índices de mortalidad a los 28 días fueron de 11% en el grupo placebo y de 15% en el grupo de tratamiento con brensocatib.

Los análisis por subgrupos de pacientes, según la edad, el sexo, la gravedad basal de la enfermedad, el uso de otros fármacos y la duración de los síntomas, mostraron los mismos resultados. Un total de 185 pacientes presentó, al menos, un efecto adverso: 99 (46%) en el grupo placebo y 86 (45%) en el grupo de brensocatib. En la mayoría de los casos, los efectos adversos fueron trastornos gastrointestinales e infecciones.

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que el tratamiento con brensocatib no mejora el estado clínico a los 29 días, en pacientes internados por COVID-19.