Introducción

Hasta abril de 2022 se registraron unos 500 millones de casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en el mundo, y alrededor de 23 millones de casos solo en Alemania.

Se estima que el índice actual de casos positivos es mucho más alto que el número de casos confirmados. Entre el 10% y el 40% de los pacientes con COVID-19 aguda leve y hasta el 80% de aquellos internados por COVID-19 presentan síntomas residuales, nuevos síntomas o secuelas. En un metanálisis reciente, la prevalencia global de síndrome posterior a COVID-19 (SPC) fue del 43%: 54% entre enfermos con antecedente de internación, y 34% en pacientes ambulatorios. La presentación clínica del SPC incluye un amplio espectro de síntomas inespecíficos, más frecuentes entre las mujeres.

Alrededor del 5.0% de los pacientes refieren al menos 1 de 12 síntomas definidos, entre 12 y 16 semanas después de la infección por el SARS-CoV-2, en comparación con el 3.4% de los sujetos sin COVID-19.

En un estudio, cuando los pacientes que requirieron ser internados por infección por SARS-CoV-2 se compararon después de 6 meses con controles internados por enfermedad neuropsiquiátrica (no COVID-19), la evolución no fue diferente; la única excepción fue la anosmia, 4 veces más común después de haber presentado COVID-19. El diagnóstico y el tratamiento de pacientes con SPC deben ser realizados por un equipo multidisciplinario de cardiólogos, psiquiatras y neurólogos.

Definición

Los síntomas que aparecen durante o después de la COVID-19 se definen en relación con el momento de su aparición, luego de la infección aguda. El síndrome de COVID prolongada (CP) se define en presencia de síntomas más de 4 semanas después de haber presentado COVID-19, en tanto que el SPC se caracteriza por síntomas que persisten durante 2 meses como mínimo, con características fluctuantes, y que no pueden atribuirse a otros diagnósticos. La infección aguda debió ocurrir, al menos, 12 semanas antes. Las definiciones son aplicables a pacientes con COVID-19 leve o moderada que permanecieron en cuarentena en sus hogares, o a individuos que debieron ser internados en sala general o en unidades de cuidados intensivos.

Manifestaciones neurológicas

La fatiga, la dificultad para la concentración y la memoria, las cefaleas, el vértigo, las mialgias y la neuropatía, como también las alteraciones persistentes del gusto y el olfato, son los trastornos neurológicos más comunes luego de presentar COVID-19. También se han descripto trastornos de la regulación autonómica. Los síntomas neurológicos difieren considerablemente en intensidad, son fluctuantes y pueden interactuar con otros factores de estrés. En la mayoría de los enfermos, los síntomas residuales mejoran sin tratamiento en el transcurso de las 12 semanas posteriores a la infección aguda. Sin embargo, algunas enfermedades se refieren como secuelas neurológicas, después de la COVID-19. El riesgo de enfermedad vascular, incluidos el accidente cerebrovascular y la isquemia transitoria, es alrededor de 50% más alto en el primer año posterior a la infección aguda por SARS-CoV-2. Se han referido casos de crisis epilépticas, mielitis y trastornos neurológicos periféricos, como síndrome de Guillain-Barré, déficits de nervios craneales, miositis y plexopatías. También se describieron pacientes con encefalomielitis autoinmune, 3 meses después de haber presentado COVID-19.

Síntomas del SPC, diagnóstico y tratamiento

Trastornos cognitivos y fatiga

Se han referido déficits cognitivos en la fase subaguda y en el curso posterior de la COVID-19; estos consisten en trastornos para el funcionamiento ejecutivo, la velocidad de procesamiento, la fluidez, la codificación de la memoria y la memoria. Estos trastornos pueden aparecer en pacientes con COVID-19 de evolución inicial leve o grave. Los déficits cognitivos pueden aparecer simultáneamente con fatiga, y pueden asociarse con agotamiento subjetivo importante, con compromiso sustancial y desproporcionado a nivel cognitivo, somático y psicológico.

La fatiga posterior a la actividad física y la intolerancia para el ejercicio, sin mejoría con el sueño o el descanso, son particularmente comunes.

En pacientes que refieren déficit cognitivo puede aplicarse la Montreal Cognitive Assessment (MoCA) como método de rastreo. En presencia de resultados anormales, y en los pacientes con síntomas que persisten durante varios meses, con compromiso sustancial del desempeño para las actividades cotidianas, está indicada la investigación más meticulosa. El abordaje diagnóstico incluye la búsqueda en sangre y en líquido cefalorraquídeo (LCR) de autoanticuerpos contra antígenos intracelulares y de superficie, así como de marcadores de neurodegeneración, los estudios por imágenes y la valoración neuropsicológica exhaustiva. Se encontró una asociación significativa entre los síntomas neurocognitivos y la presencia de anticuerpos antinucleares, de modo que la autoinmunidad podría ser un cofactor etiológico en el SPC. Según los resultados de un estudio, los anticuerpos antineurales en LCR podrían asociarse con resultados anormales en la valoración cognitiva.

Los niveles de lectina de unión a manosa y de interleuquina 8 podrían ser importantes en este sentido, pero su determinación no se utiliza en la práctica diaria.

Algunos cuestionarios son particularmente útiles en estos pacientes; entre ellos se destacan la Fatigue Scale, la Fatigue Severity Scale y la Fatigue Assessment Scale, apropiadas para establecer la presencia y la gravedad de la fatiga.

Hasta la fecha no se dispone de tratamientos específicos para la fatiga posviral, el compromiso cognitivo, la encefalomielitis miálgica o el síndrome de fatiga crónica. En pacientes con indicios que sugieren autoinmunidad podría estar indicado el tratamiento con corticoides, inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis, en función del riesgo y los beneficios esperados. No se dispone de terapias específicas para la fatiga; en estos enfermos se recomiendan alternativas no farmacológicas, como técnicas de relajación, actividad física moderada, adquisición de estrategias adecuadas de comportamiento y adaptación, psicoterapia y tratamiento con psicofármacos.

Cefaleas

En un metanálisis de estudios de cohorte se observó persistencia de las cefaleas en el 44% de los pacientes con antecedente de COVID-19. Los individuos que refieren cefaleas durante la infección aguda tienen, con mayor frecuencia, persistencia sintomática en el contexto del SPC.

Algunos instrumentos, como el Brief Pain Inventory, son especialmente útiles para valorar la gravedad del dolor crónico. En pacientes particulares está indicado el estudio de laboratorio más meticuloso para descartar, por ejemplo, causas reumáticas. Asimismo, en pacientes especiales se debe solicitar resonancia magnética para excluir causas estructurales.

Las cefaleas en el contexto del SPC se tratan como la cefalea crónica tensional; las opciones profilácticas incluyen el uso de amitriptilina, según las recomendaciones de la German Society of Neurology (DGN).

Hiposmia, anosmia, hipogeusia y ageusia

La reducción del gusto y del olfato es un síntoma posterior frecuente, luego de haber presentado COVID-19; estos trastornos pueden persistir más de 6 meses después de la infección aguda. Estas manifestaciones clínicas pueden ser evaluadas con escalas objetivas. Se deben considerar diagnósticos alternativos y, en algunos pacientes, están indicados estudios de laboratorio y endoscopia. Se han referido sujetos con atrofia del bulbo olfatorio. El objetivo terapéutico en ellos consiste en la regeneración de las neuronas de los receptores del olfato en la mucosa olfatoria, mediante la estimulación con olores particulares, como rosa, eucalipto, limón y clavo de olor; también, aunque se ha intentado el tratamiento con corticoides intranasales, los resultados no fueron concluyentes.

Mialgia, debilidad muscular y neuropatía

El dolor muscular, especialmente en los músculos proximales, y la debilidad muscular son síntomas frecuentes y pueden persistir hasta 6 meses después de la infección aguda. En los pacientes con estos síntomas puede ser útil el análisis bioquímico, con determinación de la velocidad de sedimentación globular y de los niveles de mioglobina, creatina quinasa y anticuerpos relacionados con miositis, como también el examen del LCR. El estudio electrofisiológico puede ser útil en algunos pacientes, según las recomendaciones para el abordaje de los trastornos musculares y neuromusculares.

El enfoque terapéutico depende de los hallazgos observados; en pacientes sin resultados específicos de laboratorio puede indicarse tratamiento sintomático, por ejemplo con gabapentín o pregabalina. La fisioterapia y la actividad física moderada también podrían ser de utilidad.

Mecanismos fisiopatogénicos involucrados en el SPC y en el síndrome de CP

Los mecanismos que participan en estos síndromes no se conocen y es posible que sean diferentes para cada cuadro en particular. Los cambios mediados por neurotransmisores, las anormalidades de la regulación de la microcirculación endotelial, la inflamación posinfecciosa y la presencia de mecanismos autoinmunes humorales y celulares, inespecíficos o desencadenados por virus, son algunos de los procesos que podrían participar en la fisiopatogenia del SPC y del síndrome de CP.

En la mayoría de los estudios al respecto no se detectó ARN de SARS-CoV-2 en el LCR, y los anticuerpos intratecales de tipo IgG contra SARS-CoV-2 no se consideran responsables del SPC. Los neurofilamentos de cadenas livianas, un marcador de degeneración neuronal, a menudo se encuentran aumentados en pacientes con manifestaciones neurológicas, durante la infección aguda por el virus, aunque no en el contexto del SPC.

En un estudio se realizó tomografía computarizada con emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (PET, por su sigla en inglés) en pacientes con déficit cognitivo, es decir con menos de 26 de 30 puntos en la MoCA; en 10 de 15 pacientes se comprobó hipometabolismo en las regiones frontoparietales. El seguimiento de 8 sujetos durante 6 meses luego de la infección aguda, reveló mejoría de los síntomas y normalización considerable de los hallazgos en la PET. Estudios longitudinales con resonancia magnética cerebral mostraron cambios en la corteza prefrontal y en las regiones del hipocampo.

Conclusión

La evidencia global indica que los pacientes con infección por SARS-CoV-2 pueden presentar síntomas persistentes, especialmente dolor, fatiga, depresión y trastornos del sueño. Por el momento no se dispone de biomarcadores específicos para los trastornos neurológicos y cognitivos, en el contexto del SPC. Se requieren con urgencia protocolos estructurados de rehabilitación neurocognitiva para estos enfermos. Mientras tanto, los pacientes deberían ser tratados con opciones psicosomáticas. La vacunación contra la COVID-19 asume un papel decisivo, ya que la prevención de la infección por SARS-CoV-2 es el factor más importante para evitar la aparición de síntomas posteriores a la COVID-19.