Introducción y objetivos

La tetrabenazina (TBZ) es un fármaco que produce reducción selectiva y reversible de monoaminas en las terminales sinápticas, especialmente de dopamina, pero también de noradrenalina, serotonina e histamina. La TBZ tiene una vida media corta (entre 16 y 24 horas) y un comienzo rápido de acción, lo que es útil para su aplicación clínica.

La TBZ tiene efecto anticoreico, relacionado con la reducción de dopamina; por otro lado, los efectos adversos están también vinculados con la reducción de histamina (sedación) y con la de serotonina y noradrenalina (depresión). La TBZ puede también producir alargamiento del intervalo QTc, por lo que debe ser utilizada con precaución en pacientes con arritmias cardíacas (síndrome del QT prolongado).

La relación dosis-respuesta de la TBZ es ampliamente variable de paciente a paciente, por lo que la dosis óptima debe ser individualizada. Los efectos adversos de la TBZ incluyen sedación (28%), acatisia (13%), parkinsonismo (7%), depresión (5.5%), ansiedad (4%), fatiga (2%) y diarrea (2%); los efectos adversos son usualmente reversibles con el ajuste de la dosis del fármaco.

No existe actualmente consenso para el uso de TBZ en niños. La administración del fármaco en este grupo etario está considerada como una indicación terapéutica “fuera del prospecto”; es utilizado para una variedad de trastornos con movimientos hipercinéticos, incluida la parálisis cerebral discinética (PCD).

La PCD es el segundo tipo más frecuente de parálisis cerebral, ocurre en alrededor del 15% de los pacientes con esta afección y es causada por lesiones no progresivas del tálamo o de los ganglios basales. Se caracteriza clínicamente por posturas anormales, movimientos anormales, trastornos en la coordinación y trastornos de la regulación del tono. Dos movimientos típicamente observados en la PCD son la distonía y la coreoatetosis, que afectan significativamente la calidad de vida del paciente.

No existe evidencia adecuada para las intervenciones farmacológicas en la PCD en pediatría. La Childhood Movement Disorders Rating Scale Revised Form (MD-CRS 4-18 R) ha sido propuesta como medida de resultado para evaluar la efectividad de los fármacos en los niños con PCD. La escala está elaborada para definir la gravedad del trastorno y su impacto funcional en las actividades cotidianas.

El objetivo principal de este estudio fue analizar retrospectivamente una cohorte de niños con PCD tratados con TBZ, determinar su efectividad con la escala MD-CRS 4-18 R, y evaluar su tolerabilidad y su seguridad.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio multicéntrico, retrospectivo y longitudinal, llevado a cabo en 3 instituciones clínico-científicas italianas. Cada institución posee una base de datos con más de 600 pacientes con PCD; fueron considerados candidatos para ser incorporados al protocolo los pacientes registrados entre 2007 y 2019, con los siguientes criterios de inclusión: i) diagnóstico de PCD de acuerdo con los criterios Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE); ii) edad ≥ 4 años; iii) uso de TBZ como monofarmacoterapia o asociada con otros fármacos; iv) en el caso de polifarmacoterapia, dosis estable de los fármacos durante los 12 meses de seguimiento; v) videos para la escala MD-CRS 4-18 R, obtenidos al inicio (T0), a los 6 meses (T1) y a los 12 meses (T2) de tratamiento; si estaban disponibles, fueron analizados también los videos registrados después de los 2 años de tratamiento (LT). El protocolo fue aprobado por un comité centralizado de ética pediátrica, y los pacientes (o sus tutores legales) firmaron un consentimiento informado.

Todos los participantes fueron clasificados con el Gross Motor Function Classification System (GMFCS) para parálisis cerebral. El GMFCS clasifica a los pacientes en 5 niveles (I a V), en los que el mayor nivel indica mayor gravedad y mayores limitaciones funcionales. La evaluación psiquiátrica fue hecha con la encuesta estructurada Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). La administración de TBZ comenzó con una dosis de 6.25 mg/día durante 7 días, que a partir de ese momento fue aumentada progresivamente hasta alcanzar la dosis considerada clínicamente óptima, dividida en 2 o 3 tomas diarias.

El criterio de valoración elegido para el estudio fue el puntaje de la MD-CRS 4-18 R, otorgado por un investigador enmascarado, mediante el análisis de los registros de video y con un protocolo estandarizado. Los componentes de la MD-CRS 4-18 R reciben un puntaje de 0 a 4, y los resultados se expresan como índices, con rango entre 0 y 1.

Las variables numéricas se expresan como medias ± desviación estándar. Se utilizó un modelo mixto lineal para evaluar los efectos de la intervención en los distintos puntos temporales.

Resultados

El estudio incluyó 23 niños y adolescentes (19 varones y 4 mujeres), con PCD, con media de edad de 8.28 ± 3.59 años (rango: 4.02 a 16.30 años). Los pacientes no tenían antecedentes de enfermedad psiquiátrica significativa. Al inicio del estudio, 7 niños comenzaron TBZ como monofarmacoterapia, y el resto con farmacoterapia combinada (baclofeno, trihexifenidilo, benzodiazepinas). La dosis promedio final diaria de TBZ fue de 1 mg/kg.

Se registró una reducción significativa del puntaje MD-CRS 4-18 R entre T0 y T1 y entre T0 y T2, pero no entre T1 y T2. El índice global fue 0.61 ± 0.05 en T0, 0.56 ± 0.05 en T1 y 0.54 ± 0.05 en T2. Un subgrupo de 10 pacientes fue seguido por un período prolongado mayor de 2 años, al cabo del cual se observó la continuidad del efecto terapéutico, con baja incidencia de efectos colaterales. En este grupo se registró una disminución significativa del índice global entre T0 y T2 (0.55 ± 0.07 y 0.48 ± 0.07, respectivamente), pero no entre T2 y LT (0.48 ± 0.07).

Los efectos adversos de la TBZ se informaron en el 26% de los participantes (6/23); los más frecuentes fueron somnolencia (13.04%), distonía (8.69%), parkinsonismo/rigidez (8.69%), ansiedad/depresión (4.35%) y acatisia (4.35%). No se registraron alteraciones del intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG).

Discusión y conclusiones

Según los autores, este es el primer estudio de efectividad clínica en una cohorte homogénea de niños con PCD, tratados con TBZ, con seguimiento por al menos un año, y evaluados con un criterio de valoración estandarizado. Los pacientes tenían formas distónicas o coreicas de PCD y en todos se registró una mejoría clínica con el tratamiento con TBZ, tanto en la cantidad de movimientos anormales como en su gravedad. Esta mejoría estuvo reflejada en el funcionamiento general de los participantes.

La dosis de la TBZ se ajustó según la respuesta clínica individual, desde una dosis inicial de 6.25 mg/día hasta una dosis máxima de 50 mg/día, en 2 o 3 tomas diarias. Las dosis informadas en la bibliografía para distintos trastornos de movimientos en pacientes pediátricos son altamente variables.

A diferencia de investigaciones previas, este protocolo evaluó la efectividad de la TBZ con la MD-CRS 4-18 R, una herramienta estandarizada para detectar cambios durante un tratamiento farmacológico. La MD-CRS 4-18 R evalúa la función y la discapacidad en diversos trastornos del movimiento. El puntaje se otorga mediante el examen de videograbaciones realizadas con un protocolo sistematizado, y se analiza el tipo de movimiento anormal, su gravedad, el sector corporal afectado y el grado de impacto en las actividades cotidianas.

Los resultados del estudio indican una reducción clínicamente significativa del puntaje de la MD-CRS 4-18 R a los 6 meses de tratamiento, seguida por una fase de meseta. En los pacientes que estuvieron en seguimiento en forma prolongada (> 2 años) se observó la persistencia del efecto beneficioso, sin aparición de efectos adversos.

El principal efecto adverso detectado fue la somnolencia, en concordancia con informes previos. No se detectaron anormalidades relacionadas con el ritmo cardíaco, aunque se recomienda la evaluación electrocardiográfica con medición del intervalo QTc antes de iniciar el tratamiento con TBZ y al efectuar modificaciones de la dosis administrada.

Los autores señalan algunas limitaciones del estudio: 1) tamaño muestral pequeño; 2) dosis de TBZ baja en relación con la utilizada en investigaciones previas; 3) parte de la cohorte no recibió monofarmacoterapia con TBZ, sino tratamiento combinado.

En conclusión, el estudio muestra que la TBZ es un tratamiento efectivo para los niños con PCD, con buena tolerabilidad y seguridad. La dosis óptima debe ser individualizada en cada paciente de acuerdo con la respuesta clínica. La MD-CRS 4-18 R es una herramienta validada eficaz para evaluar el beneficio terapéutico y los cambios de dosis.