Introducción

Un desafío clave en la pandemia de coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) es mejorar la inmunidad inducida por la vacuna en las personas inmunodeprimidas. El metotrexato, el fármaco antirreumático modificador de enfermedad más recetado, es el tratamiento de primera línea para enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide y, a menudo, es la terapia sistémica de primera línea para enfermedades de la piel como la psoriasis. Se ha observado que los tratamientos inmunosupresores como el metotrexato inhiben la inmunidad inducida por la vacuna contra la COVID-19.

El propósito de la presente investigación fue evaluar si la interrupción de 2 semanas del tratamiento con metotrexato inmediatamente después del refuerzo de la vacuna contra la COVID-19 mejora las respuestas de anticuerpos contra el dominio de unión al receptor S1 (S1-RBD, por sus siglas en inglés) de la proteína espiga del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) en comparación con el tratamiento ininterrumpido en pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas.

Métodos

Se realizó un ensayo de superioridad abierto, prospectivo, de dos brazos, de grupos paralelos, multicéntrico, aleatorizado y controlado en 26 hospitales del Reino Unido. Se reclutaron pacientes adultos de clínicas de reumatología y dermatología a quienes se les había diagnosticado una enfermedad inflamatoria inmunomediada (por ej., artritis reumatoide, psoriasis con artritis o sin esta, espondiloartritis axial, dermatitis atópica, polimialgia reumática y lupus eritematoso sistémico) y que estaban tomando dosis bajas semanales de metotrexato (≤ 25 mg por semana) durante al menos 3 meses. Los participantes también tenían que haber recibido dos dosis primarias de vacunas del programa de vacunación contra la COVID-19 del Reino Unido. Los participantes fueron aleatorizados en proporción 1:1, usando un programa de aleatorización computarizado centralizado validado, para suspender el tratamiento con metotrexato durante 2 semanas inmediatamente después de la vacuna de refuerzo contra la COVID-19 (grupo de suspensión de metotrexato) o continuar el tratamiento como de costumbre (grupo que continuó con metotrexato). La aleatorización se estratificó por el tipo de enfermedad inflamatoria inmunomediada, grupo de edad y tecnología de vacunación primaria contra la COVID-19. Se continuó con cualquier tratamiento concomitante (p. ej., ácido fólico o hidroxicloroquina) y los brotes de la enfermedad se trataron con atención clínica estándar durante el período de estudio. Los participantes, los investigadores, el personal de investigación clínica y los analistas de datos no estaban enmascarados, mientras que los investigadores que realizaban los análisis de laboratorio estaban enmascarados para la asignación de grupos. El criterio de valoración primario fueron los títulos de anticuerpos contra el S1-RBD 4 semanas después de recibir la dosis de la vacuna de refuerzo contra la COVID-19, evaluados en la población por intención de tratar. Después del análisis intermedio planificado previamente, el reclutamiento se detuvo antes de tiempo.

Resultados

Entre el 30 de septiembre de 2021 y el 3 de marzo de 2022, se reclutaron a 340 participantes, de los cuales 254 se incluyeron en el análisis intermedio y se asignaron al azar a uno de los dos grupos: 127 en el grupo de continuación de metotrexato y 127 en el grupo de suspensión de metotrexato. Las características iniciales de los participantes estaban bien equilibradas entre los grupos. La media de edad fue de 59.1 años, 155 (61%) participantes eran mujeres, 130 (51%) tenían artritis reumatoide y 86 (34%) tenían psoriasis con artritis o sin esta. La mediana de la dosis de metotrexato fue de 20 mg/semana. Un total de 239 (94%) participantes recibieron una vacuna de ácido ribonucleico mensajero para su refuerzo, después de una media de 192.7 días desde la segunda dosis de la vacunación primaria.

Después de 4 semanas, la media geométrica del título de anticuerpos S1-RBD fue de 22 750 unidades (U)/ml (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 19 314 a 26 796) en el grupo de suspensión de metotrexato y de 10 798 U/ml (IC 95%: 8970 a 12 997) en el grupo de continuación de metotrexato, con una razón de media geométrica (RMG) de 2.19 (IC 95%: 1.57 a 3.04; p < 0.0001). El aumento de la respuesta de anticuerpos en el grupo de suspensión de metotrexato fue congruente en la dosis de metotrexato, la vía de administración, el tipo de enfermedad inflamatoria inmunomediada, la edad, la plataforma de vacunación primaria y los antecedentes de infección por SARS-CoV-2. Los títulos de anticuerpos S1-RBD permanecieron significativamente más altos en el grupo de suspensión de metotrexato que en el grupo de continuación de metotrexato en la semana 12. La actividad de la enfermedad autoinformada y el control de la enfermedad desde la vacunación fueron significativamente peores a las 4 semanas en el grupo de suspensión de metotrexato que en el grupo de continuación de metotrexato, pero fueron similares en los dos grupos en la semana 12. No hubo eventos adversos graves relacionados con la intervención.

Conclusiones 

La interrupción de 2 semanas del tratamiento con metotrexato para personas con enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario dio como resultado un aumento de las respuestas de anticuerpos después de la vacunación contra la COVID-19, con un aumento a corto plazo en el riesgo de brotes de la enfermedad que en su mayoría fueron autogestionados y sin ningún impacto adverso en la calidad de vida. Esta intervención es simple, de bajo costo y fácil de implementar, y podría traducirse potencialmente en una mayor eficacia de la vacuna y duración de la protección para los grupos susceptibles.