Introducción

El surgimiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha ocasionado una crisis sanitaria sin precedentes en todo el mundo. Si bien se produjeron avances importantes en la prevención y el tratamiento de COVID-19, un porcentaje considerable de pacientes infectados aún presenta insuficiencia respiratoria grave.  

Datos recientes sugieren que la insuficiencia respiratoria hipóxica podría obedecer, en parte, a las respuestas inflamatorias anómalas, motivo por el cual se han investigado posibles agentes destinados a atenuar esta reacción inflamatoria excesiva y evitar el estado de hiperinflamación, para ser usados con los agentes antivirales, como el remdesivir.

En numerosos estudios, el tratamiento con corticoides se asoció con mejoras de la supervivencia; no obstante, la mortalidad de pacientes internados con COVID-19 aún es elevada.

El tocilizumab es un antagonista de los receptores de la interleuquina (IL) 6 que se asocia con beneficios sobre la supervivencia en pacientes con COVID-19, de manera independiente de los marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva y la ferritina. Más recientemente, el inhibidor selectivo para uso por vía oral de la quinasa Janus 1/2, baricitinib, también redujo los índices de mortalidad en pacientes internados con COVID-19.

Ambos fármacos se introdujeron originalmente como modalidades terapéuticas para diversas enfermedades autoinmunes, por medio de la reducción de la síntesis de IL-6, una citoquina involucrada en la disfunción vascular y endotelial inducida por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Resiratory Syndrome [SARS]-CoV-2). Investigaciones más recientes mostraron que el baricitinib inhibe las vías de señalización intracelular de citoquinas estimuladas por SARS-CoV-2, como la IL-2, la IL-10, el factor estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos y el interferón-γ.

También se han confirmado las propiedades inhibitorias de baricitinib sobre las quinasas humanas asociadas con Numb (BIKE, AAK1 y GAK), involucradas en la propagación de SARS-CoV-2.

En función de estos hallazgos, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos emitió la autorización de emergencia para los dos agentes con efectos inhibitorios sobre la IL-6, para el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave. Sin embargo, hasta la fecha se dispone de muy pocos estudios de comparación directa de los efectos de tocilizumab y baricitinib en estos pacientes; la información disponible deriva de estudios retrospectivos y de observación. Debido a que el costo de baricitinib es considerablemente más bajo que el de tocilizumab, el objetivo del presente estudio fue aleatorizado y controlado fue determinar la no inferioridad de baricitinib respecto de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave.

Métodos

Para el estudio abierto, aleatorizado y controlado se reclutaron pacientes consecutivos con infección por SARS-CoV-2, confirmada por reacción en cadena de la polimerasa, internados entre 20 de octubre de 2021 y 7 de mayo de 2022. Participaron en la investigación tres centros diferentes para COVID-19 del University Hospital de Patras, Grecia.

Se incluyeron 251 pacientes de 18 años o más con COVID-19 y PaO₂/FiO₂ < 200, asignados a tratamiento con tocilizumab (n: 126) o baricitinib (n: 125) más los cuidados habituales.

Para determinar la no inferioridad de baricitinib respecto de tocilizumab, se estableció un umbral superior del intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para el hazard ratio (HR) de 1.50.

El criterio principal de valoración fue la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica o la muerte hacia el día 28. Las variables secundarias de valoración consistieron en el alta al día 28, y los cambios en la escala de progresión de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el día 10.

Resultados

El baricitinib no resultó inferior al tratamiento con tocilizumab para el criterio principal de valoración, integrado por la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica o la mortalidad al día 28 (HR de 0.83, IC 95%: 0.56 a 1.21, p = 0.001 para la no inferioridad).

El baricitinib no fue inferior al tocilizumab, en términos del tiempo hasta el alta en el transcurso de 28 días (alta con vida, tocilizumab: 52.4%, en comparación con alta con vida, baricitinib: 58.4%; HR 0.85, IC 95%: 0.61 a 1.18, p < 0.001 para la no inferioridad).

No se registraron diferencias significativas entre los dos tratamientos para el cambio en la escala de la OMS, al día 10 (p = 0.83).

Conclusión

Los resultados del presente estudio de comparación directa indican que el baricitinib no es inferior al tocilizumab, en términos del parámetro de valoración integrado por la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica o la muerte a los 28 días, y del tiempo hasta el alta a los 28 días, en pacientes con COVID-19 grave. Los hallazgos son sumamente alentadores si se tienen en cuenta los costos reducidos del baricitinib.