Introducción

Diversos países de ingresos altos han implementado la cuarta dosis de vacunas contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés). Los datos de observación de Israel han demostrado un efecto estimulante sobre la inmunogenicidad y protección moderada contra la infección sintomática de una cuarta dosis de vacunas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) contra la COVID-19 administrada aproximadamente cuatro meses después de una tercera dosis. Sin embargo la necesidad clínica, la eficacia, el momento y la dosis de una cuarta dosis siguen siendo inciertos.

El objetivo de la presente investigación fue conocer la seguridad, la reactogenicidad y la inmunogenicidad de los refuerzos de cuarta dosis contra la COVID-19, aplicada aproximadamente a los 7 meses de una tercera dosis de la vacuna BNT162b2.

Métodos

El COV-BOOST es un ensayo controlado aleatorizado, en fase 2, a ciego, multicéntrico de siete vacunas contra la COVID-19 administradas como refuerzos de tercera dosis en 18 sitios en el Reino Unido. El presente subestudio inscribió a participantes de 30 años o más que habían recibido BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) como su tercera dosis en COV-BOOST y los asignó al azar en proporción 1:1 para recibir una cuarta dosis de BNT162b2 (30 μg en 0.30 ml; dosis completa) o ARNm-1273 (50 μg en 0.25 ml; media dosis) mediante inyección intramuscular en la parte superior del brazo. La lista de asignación al azar generada por computadora fue creada por los estadísticos del estudio con tamaños de bloques aleatorios de dos o cuatro. Los participantes y todo el personal del estudio que no administró las vacunas estaban cegados a la asignación del tratamiento.

Los criterios de valoración coprimarios fueron la seguridad y la reactogenicidad, y la inmunogenicidad (títulos de inmunoglobulina (Ig)-G anti-spike por enzimoinmunoanálisis por adsorción [ELISA] y respuesta inmune celular por ELISpot). Se comparó la inmunogenicidad a los 28 días después de la tercera dosis frente a los 14 días después de la cuarta dosis y al día 0 frente al día 14 en relación con la cuarta dosis. La seguridad y la reactogenicidad se evaluaron en la población por protocolo, que comprendió a todos los participantes que recibieron un refuerzo de cuarta dosis independientemente de su estado serológico de coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés). La inmunogenicidad se analizó principalmente en una población por intención de tratar modificada que comprendía participantes seronegativos que habían recibido una cuarta dosis de refuerzo y tenían datos de punto final disponibles.

Resultados

Entre el 11 y el 25 de enero de 2022, fueron evaluados 166 participantes, asignados aleatoriamente y recibieron BNT162b2 en dosis completa (n = 83) o ARNm-1273 en media dosis (n = 83) como cuarta dosis. Un total de 88 personas habían recibido previamente dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 más una tercera dosis de BNT162b2 y 78 individuos habían recibido previamente tres dosis de BNT162b. La mediana de edad de estos participantes fue de 70.1 años y 86 (52%) de 166 eran mujeres y 80 (48%) eran varones. La mediana del intervalo entre la tercera y la cuarta dosis fue de 208.5 días.

El dolor fue el evento adverso local indagado más frecuente y la fatiga fue el evento adverso sistémico indagado más prevalente después de las dosis de refuerzo de BNT162b2 o ARNm-1273. Ninguno de los tres eventos adversos graves informados después de la cuarta dosis con BNT162b2 estuvo relacionado con la vacuna del estudio.

En el grupo BNT162b2, la media geométrica de la concentración de IgG anti-spike en el día 28 después de la tercera dosis fue de 23 325 unidades de laboratorio ELISA (ULE)/ml (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 20 030 a 27 162), que aumentó a 37 460 ULE/ml (IC 95%: 31 996 a 43 857) el día 14 después de la cuarta dosis, lo que representa un cambio significativo (media geométrica: 1.59, IC 95%: 1.41 a 1.78). Se observó un aumento significativo en la media geométrica de la concentración de IgG anti-spike desde 28 días después de la tercera dosis (25 317 ULE/ml, IC 95%: 20 996 a 30 528) hasta 14 días después de la cuarta dosis de ARNm-1273 (54 936 ULE/ml, IC 95%: 46 826 a 64 452), con un cambio de pliegue medio geométrico de 2.19 (IC 95%: 1.90 a 2.52). Los cambios en los títulos de IgG anti-spike desde antes (día 0) hasta después (día 14) de la cuarta dosis fueron 12.19 (IC 95%: 10.37 a 14.32) y 15.90 (IC 95%: 12.92 a 19.58) en los grupos BNT162b2 y ARNm-1273, respectivamente. Las respuestas de células T también aumentaron después de la cuarta dosis.

Conclusiones

La cuarta dosis de refuerzo con vacunas de ARNm contra la COVID-19 son bien toleradas y aumentan la inmunidad celular y humoral. Las respuestas máximas después de la cuarta dosis fueron similares (algo mayores con BNT162b2) y posiblemente mejores que las respuestas máximas después de la tercera dosis.