Introducción

El ensayo Solidarity, diseñado y realizado por la Organización Mundial de la Salud, entre pacientes hospitalizados con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) informó anteriormente análisis provisionales de mortalidad para cuatro medicamentos antivirales reutilizados para otras afecciones. El lopinavir, la hidroxicloroquina y el interferón (IFN)-beta1a se suspendieron por futilidad, pero continuó la aleatorización a remdesivir hasta que los suministros donados se agotaron, entonces el reclutamiento cesó en todas partes.

El propósito de la presente investigación fue informar principalmente de los resultados finales de remdesivir entre pacientes hospitalizados con COVID-19 del ensayo Solidarity y los metanálisis de mortalidad en todos los ensayos relevantes hasta la fecha.

Métodos

El ensayo Solidarity inscribió a pacientes adultos (≥ 18 años) que dieron su consentimiento recientemente hospitalizados con COVID-19 definitivo (no se requería confirmación por laboratorio), en opinión de su médico,  y sin contraindicación para ninguno de los medicamentos del estudio, independientemente de cualquier otra característica del paciente. Los participantes fueron asignados al azar, en proporciones iguales entre las opciones disponibles localmente, para recibir cualquiera de los cuatro medicamentos del estudio (lopinavir, hidroxicloroquina, IFN-beta1a o remdesivir) que estuviera disponible localmente en ese momento, o ningún medicamento del estudio (controles). Todos los pacientes también recibieron el estándar local de atención. No se administraron placebos. Los medicamentos se administraron a los pacientes según lo programado en el protocolo (a menos que el médico responsable lo considerara contraindicado) o hasta que los pacientes fueran dados de alta. El criterio de valoración principal especificado por el protocolo fue la mortalidad hospitalaria, subdividida según la gravedad de la enfermedad (definida por la ventilación y el uso de oxígeno suplementario) al ingreso. Los criterios secundarios fueron la progresión a la ventilación si aún no se había ventilado y el tiempo hasta el alta hospitalaria. Se presentan los análisis finales de rango logarítmico y de Kaplan-Meier para remdesivir, y se adjuntan para los cuatro fármacos del estudio. Los metanálisis brindan promedios ponderados de los hallazgos de mortalidad en este y todos los demás ensayos aleatorios de estos medicamentos entre pacientes hospitalizados.

Resultados

Entre el 22 de marzo de 2020 y el 29 de enero de 2021, se reclutaron 14 304 pacientes potencialmente elegibles de 454 hospitales en 35 países en las seis regiones de la Organización Mundial de la Salud. Después de la exclusión de 83 (0.6%) de ellos con diagnóstico de COVID-19 refutado o consentimiento encriptado no ingresado en la base de datos, el ensayo Solidarity inscribió a 14 221 pacientes, incluidos 8275 asignados aleatoriamente (1:1) a remdesivir (diez infusiones diarias, a menos que se le haya dado de alta antes) o a su control (no se le asignó ningún fármaco del estudio aunque remdesivir estaba disponible localmente). El cumplimiento del tratamiento fue alto en ambos grupos.

Los hallazgos de mortalidad general para remdesivir (en todos los pacientes) excluyen beneficios o daños sustanciales, pero no excluyen efectos moderados o efectos nulos sobre la mortalidad. En el análisis general, 602 (14.5%) de 4146 pacientes asignados a remdesivir murieron frente a 643 (15.6%) de 4129 asignados al control (rate ratio [RR] de mortalidad: 0.91, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.82 a 1.02, p = 0.12).

La subdivisión por gravedad de la enfermedad sugirió un RR menos favorable en la enfermedad más grave (p = 0.05). Entre los pacientes que ya estaban ventilados, fallecieron 151 (42.1%) de 359 asignados a remdesivir frente a 134 (38.6%) de 347 asignados a control (RR: 1.13; IC 95%: 0.89 a 1.42, p = 0.32). De los que no recibieron ventilación pero recibieron oxígeno, el 14.6% asignado a remdesivir murió frente al 16.3% asignado a control (RR: 0.87; IC 95%: 0.76 a 0.99, p = 0.03). De 1730 que inicialmente no recibían oxígeno, el 2.9% asignado a remdesivir murió frente al 3.8% asignado a control (RR: 0.76; IC 95%: 0.46 a 1.28, p = 0.30). Combinando todos los que no recibieron ventilación inicialmente, el 11.9% asignado a remdesivir murió frente al 13.5% asignado a control (RR: 0.86; IC 95%. 0.76 a 0.98, p = 0.02) y el 14.1% frente al 15.7% progresó a ventilación (RR: 0.88; IC 95%: 0.77 a 1.00, p = 0.04). El resultado compuesto no preespecificado de muerte o progresión a ventilación ocurrió en el 19.6% asignado a remdesivir frente al 22.5% asignado a control (RR: 0.84; IC 95%: 0.75 a 0.93, p = 0.001). La asignación a infusiones diarias de remdesivir de etiqueta abierta frente a control retrasó el alta en aproximadamente un día durante el período de tratamiento de 10 días. El metanálisis de la mortalidad en todos los ensayos aleatorizados de remdesivir frente a control (no remdesivir) arrojó hallazgos similares.

La principal limitación del ensayo Solidarity es el tamaño del estudio. En todo el mundo, más de 10 000 pacientes hospitalizados han sido asignados al azar para recibir remdesivir o control, incluidos unos 8000 en Solidarity. Aunque ahora se pueden excluir efectos sustanciales sobre la mortalidad, es difícil demostrar o refutar los efectos moderados, especialmente si estos son solo en subgrupos particulares.

Conclusiones 

El remdesivir no tiene un efecto significativo en pacientes hospitalizados con COVID-19 que ya están siendo ventilados. Entre otros pacientes hospitalizados que no están recibiendo ventilación, tiene un pequeño efecto contra la muerte o la progresión a la ventilación (o ambos). La aparente reducción de la mortalidad en los pacientes que aún no están ventilados es difícil de interpretar sin más pruebas.