Introducción

En Israel, la prevalencia de infección confirmada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS-CoV-2]), variante ómicron (B.1.1.529), aumentó de manera pronunciada a finales de diciembre de 2021. La evasión de la protección inmunitaria por esta variante y el intervalo de más de 4 meses, transcurrido desde que la mayoría de los adultos habían recibido la tercera dosis, fueron algunos de los fenómenos que contribuyeron en este fenómeno. Con la finalidad de atenuar las consecuencias desfavorables sobre los sistemas de salud, el 2 de enero de 2022, las autoridades de Israel aprobaron la administración de una cuarta dosis de vacuna BNT162b2 de Pfizer–BioNTech^® en personas de 60 años o más, como también en poblaciones de alto riesgo, y en trabajadores de la salud, siempre y cuando hubieran transcurrido más de 4 meses desde la aplicación de la tercera dosis.

La eficacia de la cuarta dosis en la práctica diaria contra la infección confirmada y la enfermedad grave sigue sin conocerse con precisión. El objetivo del presente estudio, con datos aportados por el ministerio de Salud de Israel, fue determinar la eficacia relativa de la cuarta dosis, en comparación con la aplicación de solo 3 dosis, contra la infección confirmada por SARS-CoV-2 y contra enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés), en sujetos de ese país de 60 años o más.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes que tenían 60 años o más al 1° de enero de 2022 y que habían recibido 3 dosis de la vacuna BNT162b2, al menos, 4 meses antes del final del período de estudio (2 de marzo). Para las personas que reunieron los criterios de inclusión, el 4 de marzo de 2022 se recogió información acerca de la infección por SARS-CoV-2 (confirmada por medio de reacción en cadena de la polimerasa o por prueba rápida de antígeno) y de la aparición de COVID-19 grave, según las definiciones de los National Institutes of Health: frecuencia respiratoria en reposo de más de 30 por minuto, saturación de oxígeno de menos de 94%, o cociente entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción inspirada de oxígeno de menos de 300 en el transcurso de los 14 días que siguieron a la confirmación de la infección. Durante el período de estudio predominaron las infecciones por la variante ómicron. También se consideraron las fechas en las cuales se aplicaron las distintas dosis de las vacunas.

El período de estudio comenzó el 10 de enero de 2022 y finalizó el 2 de marzo de 2022 para la infección confirmada por SARS-CoV-2, y el 18 de febrero de 2022 para la enfermedad grave.

La fecha de inicio se estableció a los 7 días después del comienzo de la campaña de vacunación (3 de enero de 2022), de modo de incluir por lo menos el primer grupo con la primera cuarta dosis (entre 8 y 14 días después de la vacunación).

En dicho período se calculó el número total de persona-días en riesgo y la incidencia de infección confirmada y de COVID-19 grave; se consideraron dos grupos control: el primero estuvo integrado por las personas aptas para una cuarta dosis pero que solo recibieron 3 dosis (grupo de 3 dosis), mientras que el segundo abarcó personas que recibieron la cuarta dosis entre 3 y 7 días antes (grupo de control interno).

Las estimaciones se realizaron con modelos de regresión de Poisson, por cada 100 000 persona-días en cada grupo de estudio, con ajuste según variables demográficas, entre ellas la edad (60 a 69 años, 70 a 79 años o ≥ 80 años), el sexo, el grupo demográfico (judíos, árabes o judíos ultraortodoxos) y la fecha calendario, debido a que la incidencia de infección confirmada y de enfermedad grave aumentó rápidamente durante enero de 2022 y debido a que la fracción de la población en cada grupo se modificó de manera significativa durante el estudio.

Resultados

Fueron analizaron 1 252 331 sujetos que reunieron los criterios de inclusión para el estudio. En comparación con los sujetos que recibieron 3 dosis, los grupos agregados que recibieron una cuarta dosis y el grupo de control interno incluyeron más persona-días por encima de los 80 años (24.9% y 25.1%, respectivamente, en comparación con 16.2%) y mayor número de persona-días de la población general judía (94.2% y 93.7%, en comparación con 84.4%).

Los pacientes del grupo de 3 dosis tuvieron mayor número de días en riesgo, respecto de los grupos agrupados con una cuarta dosis (31.0 millones de persona-días, respecto de 23.9 millones de persona-días), y presentaron más casos de infecciones confirmadas (111 780 respecto de 42 325) y de casos graves de COVID-19 (1210, en comparación con 355).

El índice sin ajuste de infección confirmada por SARS-CoV-2 fue de 177 casos por cada 100 000 persona-días en los grupos con cuarta dosis, de 361 casos por cada 100 000 persona-días en los grupos de tercera dosis y de 388 casos por cada 100 000 persona-días en el grupo de control interno.

El índice sin ajuste de COVID-19 grave fue de 1.5 casos por cada 100 000 persona-días en los grupos conjuntos de cuarta dosis, en comparación con 3.9 casos por cada 100 000 persona-días en el grupo de tercera dosis y de 4.2 casos por cada 100 000 persona-días en el grupo de control interno.

El índice ajustado de infección confirmada fue más bajo en el grupo de 4 dosis, en comparación con los dos grupos control. El índice ajustado entre las personas que recibieron una cuarta dosis (22 a 28 días) fue más bajo por un factor de 2.0 (intervalo de confianza [IC] del 95% de 1.9 a 2.1), en comparación con el grupo de 3 dosis, y por un factor de 1.8 (IC 95%: 1.7 a 1.9), en comparación con el grupo de control interno.

El índice con ajuste de infección confirmada en la cuarta semana después de la cuarta dosis fue de 171 casos por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 165 a 177), en comparación con 340 casos por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 337 a 343) en el grupo de tres dosis y con 308 casos por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 299 a 317) en el grupo de control interno.

En el análisis de los índices ajustados de diferencias, el grupo en la cuarta semana después de la aplicación de la cuarta dosis tuvo 170 menos infecciones confirmadas por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 162 a 176), respecto del grupo de 3 dosis, y 137 menos infecciones confirmadas por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 125 a 148), en comparación con el grupo de control interno.

A partir de la quinta semana (días 29 a 35), el cociente de riesgo para las infecciones confirmadas comenzó a declinar. El cociente ajustado de infección en la octava semana después de la aplicación de la cuarta dosis fue muy similar a los de los grupos control; el cociente de riesgo para el grupo de 3 dosis, respecto del grupo de cuatro dosis, fue de 1.1 (IC 95%: 1.0 a 1.2), en tanto que el cociente de riesgo para el grupo de control interno, respecto del grupo de 4 dosis, fue de solo 1.0 (IC 95%: 0.9 a 1.1).

Los cocientes de riesgo para los grupos control y el grupo con cuarta dosis fueron más amplios y de mayor duración para COVID-19 grave. En la cuarta semana después de la aplicación de la última dosis, el cociente ajustado de enfermedad grave se redujo por un factor de 3.5 (IC 95%: 2.7 a 4.6), en comparación con el grupo de 3 dosis, y en un factor de 2.3 (IC 95%: 1.7 a 3.3), respecto del grupo de control interno.

El índice ajustado de COVID-19 grave en la cuarta semana después de la aplicación de la cuarta dosis fue de 1.6 casos por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 1.2 a 2.0), en comparación con 5.5 casos por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 5.2 a 5.9) en el grupo con 3 dosis, y de 3.6 casos por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 3.0 a 4.5) en el grupo de control interno. Las diferencias ajustadas fueron de 3.9 menos casos por cada 100 000 persona-días (IC 95%: 3.4 a 4.5) y de 2.1 menos casos por cada 100 000 persona-años (IC 95%: 1.4 a 3.0), respecto del grupo de 3 dosis y del grupo de control interno, respectivamente.

Los índices de enfermedad grave se mantuvieron más bajos en el grupo de cuatro dosis, respecto de los grupos control, en semanas posteriores después de la aplicación de la cuarta dosis; hacia la sexta semana de la aplicación de la cuarta dosis, la evidencia no sugirió atenuación del efecto.

En los análisis de sensibilidad se observaron resultados similares a los de los análisis principales.

Conclusión

Para el presente estudio se utilizaron datos del Ministerio de Salud de Israel para 1 252 331 personas de 60 años o más que recibieron una cuarta dosis de vacuna contra SARS-CoV-2 en un período caracterizado por la intensa circulación de la variante B.1.1.529 ómicron (entre 10 de enero y 2 de marzo de 2022).

Se estimaron los índices de infección confirmada por SARS-CoV-2 y de COVID-19 grave en función del tiempo, desde 8 días después de la aplicación de la cuarta dosis (grupos con cuarta dosis), en comparación con las personas que solo recibieron 3 dosis (grupo de 3 dosis) y personas que recibieron la cuarta dosis entre 3 y 7 días antes (grupo de control interno).

Los índices de infección confirmada por SARS-CoV-2 y de COVID-19 grave fueron significativamente más bajos después de la aplicación de una cuarta dosis de vacuna BNT162b2, en comparación con la administración de solo 3 dosis. La protección contra la infección confirmada parece ser de corta duración, mientras que la protección contra COVID-19 grave no se atenuó durante el período de estudio.