Introducción

Desde el inicio de la pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés) se han buscado intensamente estrategias terapéuticas eficaces para pacientes ambulatorios, con la finalidad de evitar o reducir el riesgo de internación. Los antivirales directos y los anticuerpos monoclonales constituyen tratamientos de primera línea en este contexto, pero la disponibilidad, el acceso y la forma de administración, entre otros factores, limitan considerablemente su uso en la práctica clínica. En este escenario se prestó especial atención a diversos fármacos que se utilizan ampliamente para el tratamiento de otras enfermedades, entre ellos la hidroxicloroquina (sin eficacia comprobada) y la fluvoxamina.

La fluvoxamina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y un fuerte activador de los receptores sigma-1, asociados con reducción de la respuesta inflamatoria por medio de la reducción del estrés del retículo endoplásmico. En un modelo murino de sepsis, la administración de fluvoxamina redujo la mortalidad, principalmente mediante la activación de estos receptores. En función de los hallazgos de los estudios preclínicos se inició el estudio de fase II STOP COVID 1.

La investigación de diseño a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con 152 pacientes mostró que el tratamiento con fluvoxamina es eficaz para evitar la progresión a COVID-19 grave, es decir, enfermedad con hipoxemia y disnea o que motiva la internación. En un estudio posterior de cohorte, no controlado, se confirmó el beneficio del tratamiento para la prevención de la internación y la mortalidad y, más tarde, en un estudio retrospectivo multicéntrico se comprobó una asociación entre la supervivencia y el uso de fluvoxamina, en pacientes con COVID-19.

Posteriormente se completaron dos estudios de fase III a mayor escala: el STOP COVID 2 realizado en los Estados Unidos y Canadá, y el TOGETHER, llevado a cabo en Brasil.

El STOP COVID 2 se interrumpió por ineficacia en mayo de 2021, según los resultados de un análisis preliminar.

En cambio, el estudio TOGETHER se interrumpió después de que se demostró la eficacia del tratamiento con fluvoxamina. Por lo tanto, el objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue determinar los efectos del tratamiento con fluvoxamina, en términos de la prevención de la internación en pacientes ambulatorios con COVID-19. Se considera que los resultados serán de gran utilidad para la creación de guías de práctica clínica.

Métodos

Los artículos se identificaron mediante búsquedas en la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform y en ClinicalTrials.gov. Se consideraron estudios completos con pacientes ambulatorios con COVID-19, en los cuales se compararon los efectos del tratamiento con fluvoxamina, respecto de placebo. Para la selección de los estudios se siguieron las pautas PRISMA 2020; se tuvieron en cuenta los criterios de inclusión, las características demográficas de los pacientes, y las variables de valoración especificadas de antemano, como la internación por cualquier causa. El riesgo de sesgo se valoró con el Cochrane Risk of Bias 2; se aplicaron modelos de efectos aleatorios y metanálisis bayesiano con probabilidad previa débilmente neutral (50% de probabilidad de eficacia con intervalo de confianza del 95% [IC 95%] para el riesgo relativo [RR] de entre 0.5 y 2.0) y probabilidad previa moderadamente optimista (85% de probabilidad de eficacia). También se realizó análisis frecuentista de efectos aleatorios como análisis de sensibilidad; los resultados se contextualizaron con estimación de la probabilidad de asociación de cualquier tipo (RR  ≤ 1) y de la probabilidad de asociación moderada (RR  ≤ 0.9), para el riesgo reducido de internación. El criterio principal de valoración fue la internación por cualquier causa.

Resultados

Para la presente revisión sistemática con metanálisis se consideraron 3 estudios clínicos aleatorizados con 2196 pacientes. Los RR de internación fueron de 0.78 (IC 95%: 0.58 a 1.08) para la probabilidad bayesiana débilmente neutral, de 0.73 (IC 95%: 0.53 a 1.01) para la probabilidad previa moderadamente optimista y de 0.75 (IC 95%: 0.58 a 0.97) en el metanálisis frecuentista.

Según el escenario, la probabilidad de alguna asociación con reducción de la internación estuvo entre 94.1% y 98.6%, mientras que la probabilidad de asociación moderada estuvo entre 81.6% y 91.8%.

Conclusión

En la presente revisión sistemática con metanálisis de 3 estudios clínicos controlados y aleatorizados, con la aplicación de diversas suposiciones, el tratamiento con fluvoxamina se asoció con probabilidad alta de asociarse con riesgo reducido de internación, en pacientes ambulatorios con COVID-19. Se esperan los resultados de los ensayos actualmente en curso para establecer conclusiones definitivas en este sentido, especialmente en términos de la dosis óptima y de la eficacia según el estado de vacunación. Sin embargo, por el momento, la fluvoxamina podría considerarse una opción válida en este sentido, especialmente en ámbitos con recursos económicos escasos, en los cuales no hay fácil acceso al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra SARS-CoV-2 o con antivirales directos.