Introducción

La infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) asociada continúan amenazando la salud mundial. Las personas con ciertas características, como edad avanzada, tabaquismo o afecciones clínicas subyacentes, como enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad y cáncer, tienen un alto riesgo de COVID-19 grave y evolución adversa asociada. Existe la necesidad de tratamientos orales seguros y eficaces de la COVID-19 que puedan prevenir la progresión de la infección a una enfermedad más grave, la hospitalización y la muerte; acortar el tiempo de recuperación clínica, y reducir la tasa de transmisión.

El nirmatrelvir es un agente antiviral administrado por vía oral que ha demostrado tener la capacidad de inhibir una proteína fundamental para la replicación del SARS-CoV-2.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia del nirmatrelvir más ritonavir en pacientes adultos no hospitalizados con COVID-19 de leve a moderado con mayor riesgo de progresión a enfermedad grave.

Métodos

Se realizó un ensayo controlado, aleatorizado, a doble ciego, en fase 2-3 en el que pacientes adultos sintomáticos, no vacunados y no hospitalizados con COVID-19 confirmado por laboratorio y mayor riesgo de progresión a enfermedad grave fueron asignados en una proporción de 1:1 para recibir 300 mg de nirmatrelvir más 100 mg de ritonavir (que potencia las propiedades farmacocinéticas del primero) o placebo cada 12 horas durante cinco días (10 dosis en total). El criterio de valoración principal fue la hospitalización o muerte por cualquier causa relacionada con la COVID-19 hasta el día 28 en la población por intención de tratar modificada, que incluía pacientes cuyo tratamiento comenzó dentro de los tres días posteriores a la aparición de los signos y síntomas de la COVID-19 y excluyó los pacientes que en la aleatorización habían recibido, o se esperaba que recibieran, tratamiento con anticuerpos monoclonales. Además, se evaluó la carga viral y la seguridad.

Resultados

Entre el 16 de julio y el 9 de diciembre de 2021, se inscribió un total de 2246 pacientes en 343 sitios en todo el mundo; 1120 enfermos recibieron nirmatrelvir más ritonavir (grupo nirmatrelvir) y 1126 recibieron placebo (grupo placebo). Las características de los participantes fueron similares en los dos grupos. La mediana de edad fue de 46 años; 1148 individuos (51.1%) eran varones, y 1607 (71.5%) y 315 (14%) eran de origen caucásico y asiático, respectivamente. Las características preespecificadas más prevalentes y las comorbilidades asociadas con un riesgo de progresión a COVID-19 grave al inicio del estudio fueron un índice de masa corporal de 25 kg/m² o mayor (1807 pacientes [80.5%]), tabaquismo (876 [39.0%]) e hipertensión (739 [32.9%]); 1370 enfermos (61.0%) tenían dos o más de estas características o comorbilidades.

En el análisis intermedio planificado de pacientes tratados dentro de los tres días posteriores al inicio de los síntomas (población por intención de tratar modificada, que comprende 774 de los 1361 pacientes en la población de análisis completo), la incidencia de hospitalización o muerte relacionada con la COVID-19 para el día 28 fue menor en el grupo de nirmatrelvir que en el grupo de placebo en 6.32 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -9.04 a -3.59; p < 0.001; reducción del riesgo relativo: 89.1%);la incidencia fue del 0.77% (3 de 389 pacientes) en el grupo de nirmatrelvir, con 0 muertes, frente al 7.01% (27 de 385 casos) en el grupo de placebo, con 7 muertes. La eficacia se mantuvo en el análisis final que involucró a los 1379 sujetos en la población por intención de tratar modificada, con una diferencia de -5.81 puntos porcentuales (IC 95 %: -7.78 a -3.84; p < 0.001; reducción del riesgo relativo: 88.9%). Las 13 muertes se registraron en el grupo placebo. Los datos sobre la carga viral del SARS-CoV-2 recopilados al inicio y el día 5 se evaluaron en 1574 pacientes (es decir, en el 70% de los 2246). La carga viral fue menor con nirmaltrelvir más ritonavir que con placebo en el día 5 de tratamiento, con una diferencia media ajustada de -0.868 log₁₀ copias por mililitro (IC 95%: -1.074 a -0.6615; p < 0.001) cuando el tratamiento se inició dentro de los tres días posteriores al inicio de los síntomas.

La incidencia de eventos adversos que surgieron durante el período de tratamiento fue similar en los dos grupos (cualquier evento adverso: 22.6% con nirmatrelvir más ritonavir frente a 23.9% con placebo; eventos adversos graves: 1.6% frente a 6.6%; y eventos adversos que provocaron la suspensión de los fármacos o placebo: 2.1% frente a 4.2%). La disgeusia (5.6% frente a 0.3%) y la diarrea (3.1% frente a 1.6%) se produjeron con mayor frecuencia con nirmatrelvir más ritonavir que con placebo.

Conclusiones

Los resultados del presente estudio muestran que el tratamiento con nirmatrelvir más ritonavir al principio de la enfermedad de COVID-19 es eficaz y seguro para disminuir la progresión a una enfermedad grave y reducir rápidamente la carga viral del SARS-CoV-2.