Los opioides son fármacos ampliamente utilizados para el alivio del dolor, pero se asocian con riesgo de abuso, uso inapropiado, efectos adversos y adicción. Los opioides pueden inducir efectos adversos graves, entre ellos depresión respiratoria, constipación, depresión del sistema inmunitario y anormalidades gastrointestinales. Los efectos farmacológicos de los opioides obedecen a sus interacciones con los receptores mu, delta y kappa, expresados en la membrana de las células neuronales. La utilización crónica de opioides puede generar tolerancia, con reducción sustancial de la eficacia analgésica y con necesidad de aumento de la dosis. Debido al riesgo de aparición de tolerancia y al perfil desfavorable de seguridad de estos fármacos, se investigan nuevas opciones analgésicas eficaces y seguras, especialmente para ser usadas como terapia adyuvante en combinación con opioides. Según los resultados de una revisión sistemática de 2020, realizada por Wheeler y colaboradores, diferentes clases de fármacos podrían ser útiles en este contexto. El uso de analgésicos adyuvantes sería particularmente beneficioso para incrementar la eficacia analgésica cuando disminuye la respuesta a los opioides, para aliviar síntomas concomitantes y para minimizar el riesgo de efectos adversos.

El dolor es una experiencia sensorial y emocional no placentera que se origina a partir del daño tisular real o percibido. El dolor es un mecanismo complejo de protección, en el cual participan receptores para el dolor en la piel que emiten señales de alerta a la médula y el cerebro. La serotonina es una monoamina que actúa como neurotransmisor en procesos fisiológicos del dolor, asociados con efectos nociceptivos en el sistema nervioso central y en los tejidos periféricos. La estimulación de los receptores nociceptivos se acompaña de liberación de neurotransmisores que ocasionan mayor activación aún de estos receptores. La señal se transmite por medio de nervios aferentes a la médula espinal y, por el tracto espinotalámico, al cerebro. Diversos subtipos específicos de receptores para la serotonina cumplen funciones decisivas en el procesamiento del dolor.

Si bien existen diversos tipos de dolor, con intensidades y localizaciones variables, en la presente revisión se presta atención especial al dolor asociado con la fibromialgia y las enfermedades malignas.

La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos ha aprobado el uso de dos tipos de fármacos para el tratamiento de los trastornos psicóticos. Los antipsicóticos típicos o de primera generación se caracterizan por la elevada afinidad por los receptores D₂ de dopamina. Estos agentes ejercen antagonismo mínimo sobre los receptores de serotonina y se asocian con riesgo elevado de efectos adversos extrapiramidales, de modo que no constituyen alternativas eficaces para el alivio del dolor.

Los antipsicóticos atípicos o de segunda generación (ASG) tienen afinidad reducida por los receptores D₂ y afinidad aumentada por los receptores de serotonina 5-HT_2A. Estos fármacos también ejercen efectos variables sobre los receptores de histamina y noradrenalina, y sobre los receptores adrenérgicos y muscarínicos que explican su elevada eficacia y el riesgo bajo de aparición de trastornos del movimiento. Cuando se los utiliza en dosis bajas se asocian con un perfil favorable de seguridad, motivo por el cual han recibido especial atención para su uso en el contexto de la analgesia adyuvante.

Según los resultados de una revisión previa, los ASG serían uno de los principales tipos de agentes con posibles efectos analgésicos en determinadas situaciones clínicas, por ejemplo en el dolor asociado con cáncer, el dolor musculoesquelético, la migraña y el síndrome de fibromialgia. La quetiapina, la risperidona, la olanzapina y la ziprasidona han sido los ASG más analizados en este sentido. Estudios previos sugirieron que los ASG podrían diferir en los efectos analgésicos, en relación con sus mecanismos variables de acción.

La risperidona es un fuerte antagonista de los receptores de serotonina 5-HT_2A, con baja afinidad por los receptores alfa adrenérgicos (alfa₁ y alfa₂), de histamina (H₁) y de dopamina (D₂). La olanzapina es un antagonista monoaminérgico selectivo, con fuerte afinidad por los receptores H₁, 5-HT_2A y D₂, por los receptores muscarínicos (M₁-M₅) y por los receptores alfa adrenérgicos (alfa₁ y alfa₂).

La unión débil de los ASG a los receptores de dopamina y la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina explicarían, en parte, el perfil más favorable de seguridad de estos agentes, respecto de los antipsicóticos de primera generación, para su uso como terapia analgésica adyuvante. El objetivo de la presente revisión de la literatura fue determinar la eficacia y la seguridad de los ASG, utilizados en el contexto de la analgesia adyuvante.

Métodos

Los artículos se identificaron mediante búsqueda bibliográfica en PubMed, Scopus y ProQuest Central. Se consideraron estudios realizados con quetiapina, risperidona, olanzapina o ziprasidona, en pacientes con dolor, pero sin trastornos psicóticos. Se excluyeron trabajos realizados con niños o embarazadas y estudios no publicados en inglés.

Resultados

Se identificaron 20 artículos, tres de los cuales fueron aptos para la presente revisión.

En el estudio de Khojainova y colaboradores, de 2002, el uso de olanzapina resultó eficaz como tratamiento adyuvante del dolor, en combinación con opioides. La olanzapina fue el ASG elegido para el tratamiento del compromiso cognitivo o la ansiedad en ocho pacientes con enfermedad maligna y dolor no controlado, a pesar del uso de dosis altas de opioides. Se seleccionó olanzapina debido al riesgo bajo de efectos extrapiramidales, en comparación con otros antipsicóticos. Se analizaron pacientes con dolor asociado con osteosarcoma o sarcoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de pulmón y cáncer rectal, tratados con metadona o con hidromorfona por vía intravenosa, por sistema de bomba controlado por el paciente, durante por lo menos dos semanas antes de la exacerbación aguda del dolor. Antes del tratamiento con olanzapina en dosis de 2.5 a 7.5 mg, todos los pacientes referían dolor grave, en las escalas numéricas. El puntaje promedio de dolor en los ocho enfermos se redujo en un 40% durante el primer día de tratamiento con olanzapina, y en 75% en el segundo día. La dosis de opioides necesaria para lograr la analgesia pudo reducirse luego del agregado de olanzapina. Por lo tanto, los resultados de este estudio sugieren que el uso de olanzapina podría ser útil para mejorar el compromiso cognitivo leve y la ansiedad, asociados con agravamiento del dolor, en pacientes con enfermedad maligna.

En un estudio aleatorizado y controlado con 120 adultos sin psicosis (McIntyre y colegas) se compararon los efectos del tratamiento con quetiapina de liberación prolongada (LP) respecto de placebo, en pacientes con fibromialgia y trastorno depresivo mayor. Alrededor de la mitad de los participantes recibía un esquema estable de terapia analgésica con opioides. La dosis de quetiapina LP se incrementó hasta 300 mg por día, en el transcurso de las dos primeras semanas de terapia, según la eficacia y la tolerabilidad, desde la dosis inicial de 50 mg diarios, durante dos días.

La Hamilton Depression Rating Scale, la Clinical Global Impression-Severity Scale, el Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), el Brief Pain Inventory Short Form (BPI), el Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire(QLFS) y el Patient Health Questionnaire fueron algunos de los cuestionarios utilizados para conocer la eficacia del tratamiento con quetiapina LP.

Se comprobó una diferencia ajustada de 1.6 en el BPI, respecto de placebo (p = 0.007) para diez puntos posibles, de modo que el tratamiento se asoció con reducción de la incidencia y la gravedad del dolor. Asimismo, en el QLFS Questionnaire se observó una diferencia ajustada de 5.0 puntos (p = 0.015), en comparación con placebo. El tratamiento con quetiapina LP también mejoró los puntajes de depresión y dolor, del FIQ, de funcionamiento global y de calidad de vida.

La quetiapina LP fue más eficaz que el placebo en términos de las mejoras del BPI a las ocho semanas (-2.1 a -0.3, p = 0.007); los beneficios del tratamiento también se reflejaron en las restantes escalas y cuestionarios. Los resultados en conjunto sugieren que el tratamiento con quetiapina LP es una alternativa adyuvante eficaz para el alivio del dolor en pacientes con fibromialgia; además, mejora la calidad de vida.

En el estudio de Go y colaboradores se refirió un paciente de 59 años con dolor secundario a enfermedad maligna, tratado con olanzapina para el alivio del dolor y para la reducción de la adicción a opioides; durante la internación, el paciente requirió fentanilo bucal 7 a 15 veces por día para lograr el efecto analgésico. Luego la administración de olanzapina por vía oral en dosis de 10 mg por día durante tres días, la necesidad imperiosa de tratamiento con fentanilo bucal se redujo de 5 a 1 en la escala de Likert de 5 puntos; en la escala numérica de dolor de 10 puntos, los puntajes fueron de 1 a 2. Antes del tratamiento con olanzapina el paciente recibía una dosis diaria equivalente de morfina (morphine equivalent daily dose [MEDD]) de entre 1200 y 1600 mg, la cual se redujo a 500 mg diarios luego de siete días de terapia con olanzapina.

Discusión y conclusión

Los resultados de la presente revisión de tres artículos sugieren que la olanzapina y la quetiapina son eficaces para reducir los puntajes de dolor y la necesidad imperiosa de tratamiento con opioides, en pacientes con dolor asociado con cáncer o fibromialgia. La quetiapina también mejoró los indicadores de calidad de vida. Por lo tanto, ciertos ASG podrían constituir una alternativa útil de terapia adyuvante para pacientes con determinados tipos de dolor crónico. Sin embargo, se requieren más estudios para determinar el papel exacto de esta clase de agentes para el alivio del dolor.

Los resultados de una revisión de 2012 de Calandre y colaboradores sugirieron que los ASG podrían utilizarse eficazmente como tratamiento analgésico en pacientes con síndrome de fibromialgia; estos fármacos serían particularmente beneficiosos para el alivio de ciertos síntomas asociados con la fibromialgia, como la ansiedad, la depresión y los trastornos del sueño. La dosis de ASG para lograr el alivio del dolor es relativamente baja, de modo que pueden indicarse inicialmente dosis bajas, con aumentos graduales para lograr la mejoría del dolor y de los síntomas asociados.

En diferentes estudios con pacientes con fibromialgia se analizaron los efectos de olanzapina en dosis de 2.5 a 10 mg por día, quetiapina en dosis de 25 a 200 mg por día y ziprasidona, en dosis de 20 a 80 mg diarios, con dosis promedio de 40 mg por día. En un estudio se sugirió la superioridad de la quetiapina, respecto de la amitriptilina, para el alivio del dolor en pacientes con fibromialgia. Aunque no se dispuso de datos acerca de los efectos de la quetiapina LP usada concomitantemente con opioides, la monoterapia con quetiapina mejoró los puntajes del FIQ, en pacientes con fibromialgia. En dicho estudio, la quetiapina se indicó en dosis de 50 a 300 mg por día, en función de la eficacia y la tolerabilidad. Los resultados obtenidos con quetiapina como monoterapia sugieren que podrían obtenerse beneficios incluso más importantes cuando este fármaco se utiliza en combinación con dosis bajas de opioides.

Las guías actuales para el tratamiento de la fibromialgia sugieren el uso de dosis altas de tramadol; sin embargo, este abordaje no sería apropiado debido a la expresión reducida de receptores opioides mu, en el contexto del tratamiento prolongado. Por ende, el agregado de quetiapina LP al tratamiento con dosis bajas de tramadol podría ser particularmente beneficioso en pacientes con fibromialgia. Esta posibilidad de terapia, sin embargo, deberá ser evaluada en estudios futuros.

En una de las investigaciones de la presente revisión, el uso de quetiapina LP se asoció con mejoras significativas de la calidad de vida, según los resultados del QLFS Questionnaire. La falta de control adecuado del dolor se asocia con depresión, ansiedad o estrés que afectan la calidad de vida y que podrían exacerbar aún más el dolor en diversas situaciones.

Los opioides utilizados con mayor frecuencia son el fentanilo, la buprenorfina, la oxicodona y la metadona, en tanto que los antipsicóticos utilizados como terapia adyuvante han sido el haloperidol, la promazina, la sulpirida, la clozapina y la olanzapina.

Los esquemas terapéuticos también incluyeron una variedad de ansiolíticos en diversas combinaciones con ASG y opioides; se comprobó que la prescripción de ASG, ansiolíticos y opioides se asocia con mayor supervivencia, en comparación con los esquemas no combinados de tratamiento.

En una cohorte retrospectiva se analizaron la seguridad y los efectos adversos de esquemas con opioides como monoterapia o en combinación con otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central, como benzodiazepinas, hipnóticos no benzodiazepínicos, relajantes musculares, antipsicóticos y gabapentinoides. Los resultados sugirieron que el uso concomitante de ASG y opioides es seguro, sin incremento significativo del riesgo de efectos adversos.

La olanzapina es un antagonista de los receptores D₂ y un bloqueante de los receptores H₁, de modo que se asocia con aumento de la concentración de dopamina en el cerebro, con efectos dopaminérgicos similares a los de los opioides. La dopamina está involucrada en la vía patológica descendente de la modulación del dolor crónico con efectos inhibitorios; por lo tanto, el aumento de la dopamina puede inducir analgesia. La dependencia fisiológica a los opioides también está mediada por el sistema dopaminérgico, de modo que la olanzapina sería el ASG de elección para reducir la dependencia. La olanzapina permitió reducir la MEDD en 120%, con disminución significativa de los efectos adversos atribuibles al uso de dosis extremadamente altas de opioides y de la necesidad imperiosa de tratamiento con estos fármacos.

El número reducido de trabajos incluidos en la revisión es una limitación importante para tener en cuenta. Sin duda, se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas al respecto.

En conclusión, la información disponible sugiere que los ASG podrían ser una alternativa útil de terapia analgésica adyuvante, en combinación con el uso de opioides, sin que se incremente el riesgo de efectos adversos. No obstante, se necesitan más estudios para confirmar estas posibilidades y para identificar los esquemas óptimos de terapia. Por el momento, esta estrategia de terapia adyuvante podría considerarse en pacientes seleccionados.