Introducción

Las terapias eficaces actuales para personas hospitalizadas con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) se dirigen a la replicación viral o elementos patológicos de la respuesta inflamatoria del huésped. Sin embargo, la morbilidad y la mortalidad persisten y se necesitan de forma urgente tratamientos adicionales. La inmunoterapia pasiva con inmunoglobulina hiperinmune intravenosa (IGhIIV) contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) derivada de donantes recuperados, es una potencial terapia específica disponible rápidamente para un brote de infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, los hallazgos de los ensayos clínicos aleatorizados de IGhIIV para el tratamiento del COVID-19 son limitados.

El propósito de la presente investigación fue analizar la eficacia y seguridad de la IGhIIV anti-SARS-CoV-2 entre pacientes hospitalizados por COVID-19.

Métodos

En el presente ensayo internacional aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, se asignó al azar en proporción 1:1 a pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 (confirmado por laboratorio) que habían tenido síntomas durante hasta 12 días y no tenían insuficiencia orgánica terminal aguda para recibir IGhIIV o un volumen equivalente de solución salina como placebo, además de remdesivir, cuando no estuviera contraindicado, y atención clínica estándar. La asignación al azar se estratificó por farmacia del sitio. Las infusiones fueron preparadas y enmascaradas por farmacéuticos del ensayo; todos los demás investigadores, el personal de investigación y los participantes del ensayo estaban cegados a la asignación de grupos. Se eligió una dosis de IGhIIV de 400 mg/kg de peso corporal, con un tope de 40 g. Los donantes y las unidades de plasma se seleccionaron en función de los títulos de anticuerpos de neutralización contra el SARS-CoV-2. Todos los lotes de IGhIIV se sometieron a pruebas centrales y se les exigió que cumplieran con un rango preespecificado de actividad neutralizante. El seguimiento fue de 28 días. El criterio de valoración principal se midió en el día 7 mediante un criterio ordinal de siete categorías que consideró el estado pulmonar y las complicaciones extrapulmonares y osciló entre la ausencia de síntomas limitantes y la muerte. Las muertes y los eventos adversos, incluida la insuficiencia orgánica y las infecciones graves, se usaron para definir los criterios de seguridad compuestos en los días 7 y 28. Se realizaron análisis de subgrupos preespecificados para los resultados de eficacia y seguridad por duración de los síntomas, la presencia de anticuerpos neutralizantes contra la proteína spike del SARS-CoV-2, y otros factores básicos. Los análisis se realizaron en la población por intención de tratar modificada, que incluyó a todos los participantes asignados al azar que cumplieron con los criterios de elegibilidad y recibieron la totalidad o parte de la infusión del producto del estudio asignado.

Resultados

Desde el 8 de octubre de 2020 hasta el 10 de febrero de 2021, se inscribieron 593 participantes (n = 301 en el grupo IGhIIV y n = 292 en el grupo placebo) en 63 sitios en 11 países. Un total 579 pacientes fueron incluidos en el análisis por intención de tratar modificado. Las características demográficas y clínicas fueron similares entre los grupos, con la excepción del sexo. Las mujeres representaron el 49% del grupo IGhIIV y el 37% del grupo placebo. La mediana de tiempo desde el inicio de los primeros síntomas de COVID-19 hasta la aleatorización de los participantes fue de 8 días. El 38% de los pacientes recibía oxígeno suplementario a 4 l/min o más u oxígeno de alto flujo. El 96% de los participantes recibieron remdesivir y el 49% había comenzado con remdesivir antes de la aleatorización. El 56% recibió corticoides y el 61% recibió al menos una dosis profiláctica de heparina antes de la aleatorización.

En comparación con el placebo, el grupo IGhIIV no tuvo probabilidades significativamente mayores de un resultado más favorable en el día 7; el odds ratio (OR) ajustado fue 1.06 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.77 a 1.45; p = 0.72). Las infusiones fueron bien toleradas, aunque las reacciones a la infusión fueron más frecuentes en el grupo IGhIIV (18.6% frente a 9.5% para el placebo; p = 0.002). El porcentaje con el resultado de seguridad compuesto en el día 7 fue similar para los grupos IGhIIV (24%) y placebo (25%; OR: 0.98, IC 95%: 0.66 a 1.46; p: 0.91). Los OR para el criterio de valoración ordinal del día 7 no difirieron para los subgrupos considerados, pero hubo pruebas de heterogeneidad del efecto del tratamiento para el resultado de seguridad compuesto del día 7: el riesgo fue mayor para la IGhIIV en comparación con placebo para los pacientes con anticuerpos positivos (OR: 2.21, IC 95%: 1.14 a 4.29); para los pacientes con anticuerpos negativos, el OR fue 0.51 (IC 95%: 0.29ª 0.90; p = 0.001).

Conclusiones 

Cuando se administró con el estándar de atención, incluido remdesivir, la IGhIIV anti-SARS-CoV-2 no demostró eficacia entre los pacientes hospitalizados por COVID-19 sin insuficiencia orgánica terminal. La seguridad de la IGhIIV puede variar según la presencia de anticuerpos neutralizantes endógenos en el momento de la entrada. En general, los hallazgos del presente estudio indican que la IGhIIV no confiere ningún beneficio clínico para pacientes hospitalizados por COVID-19.