Descripción del caso

Un paciente de unos 30 años sin antecedente de enfermedades preexistentes fue internado en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), confirmada por estudios virológicos. El paciente requirió oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) como consecuencia de la insuficiencia respiratoria aguda.

Unas 4 semanas más tarde, aún en tratamiento con OMEC, presentó hemorragia del tracto digestivo superior, con heces alquitranadas y descenso de los niveles de hemoglobina, motivo por el cual debió ser transfundido cada 24 horas con dos unidades de glóbulos rojos.

La esofagogastroduodenoscopia (EGD) inicial mostró duodenitis ulcerosa hemorrágica grave con compromiso de la totalidad de la circunferencia del duodeno. En cambio, la superficie de la mucosa de estómago y esófago no presentaba alternaciones. Se observaron signos de sangrado duodenal difuso, originado en mucosa inflamada y vulnerable al contacto. La angiografía por tomografía computarizada no reveló ninguna causa obvia de isquemia de la mucosa.

En el contexto de la OMEC es necesaria la anticoagulación con heparina, para lograr un tiempo parcial de tromboplastina de entre 40 y 45 segundos, de modo que se indició terapia con agentes vasopresores, con dosis baja de norepinefrina únicamente (0.04 μg/kg/min).

El estudio histopatológico de las biopsias de mucosa duodenal mostró duodenitis activa y crónica, con inflamación neutrofílica importante e infiltrados linfocitarios, a predominio de linfocitos T CD3, con distribución similar de linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺; en cambio, se observaron linfocitos B CD20⁺ sólo esporádicamente.

Se comprobó regeneración epitelial aumentada y depleción de mucina; no se encontraron indicios de hemorragias o necrosis amplia de la mucosa. Los capilares de la lámina propia no presentaron inflamación (un indicador de endotelialitis), coagulación intravascular ni microtrombos de fibrina. Las pruebas para la detección de SARS-CoV-2 en muestras de duodeno fueron negativas.

Se indicó tratamiento con budesonida tópica, administrada por vía enteral, en dosis de 3 mg tres veces por día por sonda nasogástrica. Dos semanas después de comenzado el tratamiento con budesonida se realizó una nueva EGD; se comprobó mejoría franca de la duodenitis, con reducción de las ulceraciones. En el estudio histopatológico se observó un descenso moderado de los neutrófilos y de linfocitos T.

En la EGD realizada a las 4 semanas del inicio del tratamiento con budesonida por vía enteral se observó cicatrización de la duodenitis, con reducción pronunciada, macroscópica e histológica, de los infiltrados neutrofílicos y linfocíticos, en comparación con los estudios anteriores.

Clínicamente, la cicatrización de la mucosa se asoció con estabilización de los niveles de hemoglobina, e interrupción del sangrado. El paciente no requirió nuevas transfusiones.

Discusión

Si bien se publicaron estudios con pacientes con sangrado gastrointestinal relacionado con COVID-19, los mecanismos fisiopatogénicos involucrados aún no se conocen.

La enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2), el receptor celular de SARS-CoV-2, se expresa fuertemente en las células glandulares del epitelio gástrico, duodenal y rectal, de modo que el virus puede ingresar a las células del tracto gastrointestinal.

En una revisión reciente, sólo 6 de 95 pacientes con COVID-19 debieron ser sometidos a EGD por síntomas gastrointestinales, y sólo 1 de estos 6 enfermos presentó sangrado por úlceras del esófago. Se detectó ARN de SARS-CoV2 en la mucosa duodenal en 3 de estos 6 pacientes sometidos a EGD.

En otra revisión reciente con hallazgos clinicopatológicos en 22 pacientes con COVID-19 grave, sometidos a resección intestinal por enterocolitis isquémica aguda, se observó que la enterocolitis isquémica asociada con COVID-19 se caracteriza por la presencia de trombos de fibrina en los pequeños vasos y por la presencia de neutrófilos perivasculares. Sin embargo, en el paciente descripto en la presente ocasión no se encontraron microtrombos de fibrina, aunque el estudio histopatológico reveló inflamación neutrofílica importante con infiltrados linfocelulares; este patrón si bien no es específico de COVID-19, es compatible con las anormalidades referidas en la mucosa respiratoria de pacientes con COVID-19 grave.

El papel de los neutrófilos en COVID-19 todavía no se conoce con precisión, pero estudios recientes han sugerido que SARS-CoV-2 desencadena respuestas inmunitarias, con reclutamiento tisular de neutrófilos en los pulmones. La actividad de los neutrófilos contribuye e intensifica la gravedad del daño pulmonar mediado por COVID-19, por medio de la liberación de citoquinas proinflamatorias y de trampas extracelulares de neutrófilos, incluso en ausencia de SARS-CoV-2. Es posible que el daño de la mucosa gastrointestinal en pacientes con COVID-19 obedezca también a un mecanismo fisiopatológico similar de inflamación neutrofílica, tal como se refirió en el daño pulmonar en estos pacientes.

Por lo tanto, los datos referidos para el presente paciente sugieren que la duodenitis ulcerosa grave podría estar relacionada con la infección sistémica por SARS-CoV-2, incluso en ausencia de virus detectado en biopsias de duodeno.

Esta hipótesis está avalada por el hecho de que se descartó repetidamente isquemia macrovascular por medio de angiografía por tomografía computarizada, a pesar de que la ausencia de oclusión de la arteria mesentérica en el estudio no descarta isquemia microvascular. No obstante, los estudios histopatológicos de la mucosa duodenal no revelaron las anormalidades características de la isquemia de la mucosa, como necrosis hemorrágica. La terapia vasopresora consistió únicamente en norepinefrina en dosis bajas, de modo que es poco probable que el tratamiento haya sido un factor de riesgo de isquemia microvascular.

Estudios recientes sugirieron que los trombos de fibrina en pequeños vasos y los infiltrados neutrofílicos perivasculares son hallazgos característicos de la enterocolitis asociada con COVID-19. Si bien no se observaron trombos de fibrina en los pequeños vasos de la lámina propia, los infiltrados neutrofílicos observados en la mucosa duodenal del paciente presentado en esta ocasión son compatibles con las anormalidades inflamatorias celulares de COVID-19 en la mucosa intestinal y en otros órganos, como el tracto respiratorio. La ausencia de microtrombos de fibrina podría atribuirse al hecho de que las biopsias tisulares sólo incluyen vasos de la lámima propia, de modo que los microtrombos de fibrina en la capa submucosa podrían no ser detectados. También es posible que la anticoagulación administrada en el contexto de la terapia con OMEC haya evitado la formación de microtrombos. Aunque las úlceras por estrés también pueden ser causa de sangrado difuso de origen en la mucosa duodenal, el paciente recibía inhibidores de la bomba de protones por vía intravenosa en el momento de inicio del sangrado del tracto digestivo superior.

En el estudio UK RECOVERY, el tratamiento sistémico con dexametasona redujo los índices de mortalidad, de modo que representa un tratamiento estándar en pacientes en UCI con asistencia ventilatoria mecánica, por COVID-19 grave.

No se dispone de información clínica para el uso de corticoides por vía sistémica en relación con los síntomas gastrointestinales, en pacientes con COVID-19; la budesonida tópica sólo se ha utilizado en los pacientes con anosmia prolongada.

El paciente referido en la presente ocasión, con duodenitis ulcerosa hemorrágica en asociación con COVID-19, representa el primer caso de tratamiento con budesonida por vía enteral; a pesar del daño importante de la mucosa, el tratamiento se asoció con recuperación clínica e histológica de las lesiones. Si bien se requieren más estudios para confirmar estos resultados alentadores, la budesonida podría representar una estrategia terapéutica para el abordaje de los síntomas gastrointestinales relacionados con COVID-19, entre ellos el daño grave de la mucosa y el sangrado.