Introducción

Los intervalos de dosificación estándar para las vacunas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), BNT162b2 y ARNm-1273, contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) son de 21 y 28 días, respectivamente. Los datos sugieren que se puede mejorar la eficacia de las vacuna al aumentar el intervalo de dosificación, pero existen pocos datos para las vacunas de ARNm.

El objetivo del presente estudio fue investigar la inmunogenicidad de los intervalos prolongados de dosificación de la vacuna de ARNm contra el SARS-CoV-2.

Métodos

El presente estudio de cohorte fue realizado en Canadá del 25 de enero al 14 de julio de 2021. Se incluyeron paramédicos que proporcionaron una muestra de sangre en el momento de la inscripción o entre 170 y 190 días después de la primera dosis y habían recibido 2 dosis de la vacuna de ARNm. Se excluyó a los participantes con COVID-19 documentado. Se seleccionaron participantes con diferentes intervalos de vacunación y realizó 2 investigaciones separadas, con diferentes enfoques para el momento de las muestras de sangre. La primera investigación comparó los niveles de anticuerpos a intervalos de tiempo comparables después de la segunda dosis. Para la comparación del intervalo corto de dosificación de la vacuna (≤ 28 días) frente a intervalo medio (42 a 49 días), se seleccionaron 30 muestras (recolectadas en el momento de la inscripción) de cada grupo en función de intervalos similares de recolección de segunda vacuna a muestra y se emparejaron por tipo de vacuna, edad, sexo y comorbilidades. La segunda investigación comparó los niveles de anticuerpos muestreados en un intervalo estandarizado (170 a 190 días) después de la primera dosis. Para la comparación corta (≤ 36 días) frente a larga (100 a 120 días), se seleccionaron 30 muestras de cada grupo, emparejadas por las mismas características. El resultado primario fue el recíproco de neutralizar los títulos de anticuerpos contra una cepa viva de Wuhan. Los resultados secundarios incluyeron anticuerpos inmunoglobulina (Ig)-G contra la proteína de pico y el dominio de unión al receptor mediante un ensayo múltiple; anticuerpos contra la proteína de pico usando un ensayo monoplex; e inhibición de la unión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) a dominio de unión al recepto de las variantes Wuhan, alfa, beta, delta y gamma. Los resultados se informaron como media geométrica (desviación estándar geométrica [DEG]) en comparación con la prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon. El valor de p bilateral de < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Para la primera investigación, la media de edad para el grupo corto (rango de intervalo de dosificación: 18 a 28 días) fue de 39 años (43% mujeres); el 70% recibió BNT162b2 y el 30%, ARNm-1273; para el grupo medio (rango de intervalo de dosificación: 42 a 49 días), la media de edad fue de 41 años (47% mujeres); el 60% recibió BNT162b2 y el 40% ARNm-1273. Al comparar la inmunogenicidad basada en el tiempo después de la segunda dosis de vacuna (emparejada en la media: 56 días), la media geométrica de neutralización viral fue 54.6 (DEG: 3.0) para el grupo corto frente a 230.8 (DEG: 2,0) para el grupo medio (p < 0.001). Las concentraciones máximas de anticuerpos medidas mediante el ensayo monoplex para el grupo corto fueron 1697 unidades (U)/ml (DEG: 1.7 U/ml) frente a 2476 U/ml (DEG: 1.0 U/ml) para el grupo medio (p < 0.001). La inhibición de la ECA-2 para la variante beta fue de 11.2 U/ml (DEG: 1.6 U/ml) para el grupo corto frente a 14.7 U/ml (DEG: 1.8 U/ml) para el grupo medio (p: 0.04). Las comparaciones de las variantes Wuhan, alfa y gamma no fueron estadísticamente significativas.

Para la segunda investigación, la media de edad fue de 41 años (60% mujeres), el 87% recibió BNT162b2 y el 13% ARNm-1273, tanto para el grupo de período corto (rango: 21 a 36 días) como para el grupo de período largo (rango: 102 a 118 días) Al comparar la inmunogenicidad basada en el tiempo después de la primera dosis de vacuna (promedio de días: 179 para el grupo corto y 180 días para el grupo largo), la media geométrica de neutralización viral fue 41.8 (DEG: 2.8) para el grupo corto frente a 302.3 (DEG: 2.4) para el grupo largo (p < 0.001).

Para los grupos cortos frente a los largos, la media geométrica de anticuerpos contra la proteína pico fue de 928.4 U/ml (DEG: 2.1 U/ml) frente a 1154 U/ml (DEG: 5.0 U/ml; p: 0.002). Las medias geométricas de inhibición de la ECA-2 para la variante alfa fueron 7.7 U/ml (DEG: 1.7 U/ml) frente a 22.8 U/ml (DEG: 2.3 U/ml; p < 0.001); para la variante beta fueron 5.4 U/ml (DEG: 3.1 U/ml) frente a 15.5 U/ml (DEG: 2.0 U/ml; p  < 0.001), y para la variante gamma fueron 4.9 U/ml (DEG: 1.5 U/ml) frente a 14.3 U/m (DEG: 2.1 U/ml; todos p < 0.001).

Conclusiones

Los intervalos más largos de de dosificación de la vacuna de ARNm contra el SARS-CoV-2 demostraron una mejor inmunogenicidad, que fue congruente cuando las respuestas se midieron en función del momento de la primera o segunda dosis. Estos datos sugieren que extender los intervalos de dosificación puede ser particularmente  ventajoso frente a la variante delta. La estrategia de segunda dosis retrasada podría producir una protección parcial más rápida para una mayor proporción de la población cuando los suministros de vacunas sean limitados. Los estudios de modelado han estimado una disminución general de la mortalidad con segundas dosis diferidas cuando se tiene en cuenta la protección parcial proporcionada después de una dosis, incluso sin tener en cuenta los posibles beneficios de las segundas dosis diferidas sobre la eficacia de la vacuna a largo plazo. Sin embargo, la compensación de una protección inmunitaria individual más baja después de una dosis puede ser desfavorable en grupos de riesgo o entornos donde la prevalencia de COVID-19 es alta.