En pacientes con anemia por deficiencia de hierro (ADH), un trastorno asociado con importante morbilidad y mortalidad, el tratamiento con hierro por vía intravenosa (i.v.) se asocia con numerosas ventajas, respecto del tratamiento con hierro oral. De hecho, la administración i.v. de hierro es mejor tolerada, motiva menos visitas médicas y se asocia con mayor corrección de la ADH y con mejoría más importante de la calidad de vida.

Sin embargo, la utilización de hierro por vía i.v. suele limitarse por aspectos de seguridad, especialmente por el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, de modo que se requieren estudios de calidad metodológica adecuada para conocer con precisión los riesgos y para determinar los índices de efectos adversos o de reacciones de hipersensibilidad graves, en respuesta a diferentes preparados de hierro para uso por vía i.v., ya que las muestras reducidas de pacientes en los estudios al respecto complican la interpretación de los resultados, especialmente en términos de los efectos adversos graves y de las reacciones de hipersensibilidad, cuya incidencia es relativamente baja.

El programa FERWON consiste en dos estudios clínicos con 3050 pacientes en total, con ADH de diversa etiología (FERWON-IDA) o en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) no dependiente de diálisis (FERWON-NEPHRO). Estos estudios tuvieron poder estadístico adecuado para comparar las incidencias de efectos adversos graves y de reacciones de hipersensibilidad en relación con la infusión de derisomaltosa férrica (DMF) o hierro isomaltósido 1000, respecto del tratamiento i.v. con hierro sacarosa (HS).

El criterio principal de valoración de la seguridad se alcanzó individualmente en los dos estudios. La incidencia de efectos adversos graves o de reacciones graves de hipersensibilidad en relación con la infusión de DMF fue del 0.3% en ambos estudios. Asimismo, la incidencia del criterio de valoración integrado por eventos adversos cardiovasculares fue significativamente más baja en el grupo de DMF, en comparación con el grupo de HS, en el estudio FERWON-NEPHRO.

En los análisis de eficacia de los trabajos individuales, el tratamiento con DMF se asoció con recuperación hematológica más rápida, respecto del uso de HS; el tratamiento con DMF no fue inferior en eficacia al tratamiento con HS, en términos de los cambios en los niveles séricos de hemoglobina, en la octava semana.

En el presente estudio se refieren los resultados del análisis combinado de seguridad para el tratamiento con DMF o con HS, con los datos de ambos estudios. El criterio principal de seguridad, establecido de antemano, fue la incidencia de reacciones graves de hipersensibilidad durante o después de la administración de la primera dosis de la medicación asignada. Los criterios secundarios de valoración, también establecidos de antemano, fueron la incidencia global de efectos adversos cardiovasculares, y el tiempo hasta la aparición del primer evento adverso cardiovascular. Los eventos fueron adjudicados por un comité independiente. Las reacciones de hipersensibilidad se definieron según los criterios Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) y de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos.

Inicialmente fueron analizados 5668 pacientes, 3050 de los cuales fueron asignados de manera aleatoria (2:1) a tratamiento con DMF (n = 2036) o con HS (n = 1014); 2803 (92%) participantes completaron el estudio.

Un total de 2008 pacientes recibieron una única infusión de DMF en dosis promedio de 984 mg (mediana de 1000), y 1000 recibieron 1 a 5 infusiones de 200 mg (media de 4.6, mediana de 5) de HS, con dosis acumulada promedio de 902 mg (mediana de 1000).

Se registraron 256 posibles reacciones de hipersensibilidad en 159 pacientes (5.3%), las cuales fueron analizadas por el comité de adjudicación. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de reacciones de hipersensibilidad leves, moderadas o graves.

El comité de adjudicación confirmó efectos adversos graves o reacciones graves de hipersensibilidad en 6 de 2008 pacientes (0.3%; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.11 a 0.65) en el grupo de DMF, en comparación con 2 de 1000 pacientes en el grupo de HS (0.2%; IC 95%: 0.02 a 0.72). La diferencia de riesgo entre los grupos de DMF y de HS se estimó en 0.10% (IC 95%: -0.57 a 0.48), con lo cual se confirmó la no inferioridad del tratamiento con DMF (el límite superior del IC 95% para la diferencia de riesgo estuvo por debajo del margen de no inferioridad de 1.5%).

La incidencia del parámetro integrado de efectos adversos cardiovasculares fue significativamente más baja en el grupo de CMF, en comparación con el grupo de HS (63 eventos en 50 [2.5%] pacientes, en comparación con 48 eventos en 41 [4.1%] enfermos; p = 0.018). Los eventos adversos cardiovasculares más frecuentes en el grupo de HS fueron la hipertensión arterial (1.4%, respecto de 0.6% en el grupo de DMF; p = 0.062), la insuficiencia cardíaca congestiva (1.1 y 0.3% respectivamente; p = 0.021) y la fibrilación auricular (0.6% y 0.2%, en el mismo orden; p = 0.093).

El tiempo que transcurrió hasta el primer evento definitorio del criterio de valoración de seguridad cardiovascular fue significativamente más prolongado en el grupo de DMF, respecto del grupo de HS (p = 0.014).

Se registraron 313 reacciones adversas a fármacos (RAF), relacionadas o posiblemente relacionadas, en 172 pacientes (8.6%) en el grupo de DMF, y 181 RAF en 90 pacientes (9.0%) tratados con HS (p = 0.68).

Las RAF más comunes (≥1%) fueron las náuseas (1.2% con DMF y 1.1% con HS), el exantema (1.0% y 0.1%), la disgeusia (0.2% y 1.0%) y la sobredosis (0% y 1.0%, respectivamente).

En un análisis post hoc, 172 (8.6%) pacientes presentaron ≥ 1 RAF en 194 días distintos en el grupo de DMF, respecto de 90 (9.0%) enfermos con ≥ 1 RAF en 144 días distintos en el grupo de HS. El risk ratio para la comparación de DMF respecto de HS fue de 0.67 a favor de la DMF (IC 95%: 0.56; 0.78, p < 0.001).

En otro análisis post hoc no se registraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la incidencia de RAF leves, moderadas y graves. Se registraron 4 decesos no vinculados con el tratamiento en el grupo de DMF (shock séptico, paro cardíaco, cáncer de tracto biliar y muerte de causa desconocida) y 3 en el grupo de HS (paro cardíaco, exacerbación de insuficiencia cardíaca e hipersensibilidad al uso de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina).

El análisis combinado de los datos de seguridad de los estudios FERWON-IDA y FERWON-NEPHRO confirmó que las reacciones de hipersensibilidad grave son infrecuentes con el tratamiento con hierro i.v. En el estudio PHOSPHARE, el primer ensayo en el cual se comparó directamente la seguridad del tratamiento con carboximaltosa férrica (CMF) y DMF, se observó una frecuencia igualmente baja de reacciones graves de hipersensibilidad (0.8% para DMF y 1.7% para CMF), en el análisis global de 245 pacientes con ADH.

El análisis más amplio realizado hasta ahora en este sentido abarcó 8599 pacientes tratados con CMF, DMF o HS (incluidos los pacientes de los estudios FERWON); en este se confirmó que las reacciones graves de hipersensibilidad fueron poco comunes.

En el estudio FERWON-NEPHRO se registró mayor frecuencia del criterio integrado de eventos adversos cardiovasculares, un fenómeno esperado ya que los pacientes con ERC tienen riesgo aumentado de presentar estas complicaciones. Incluso así, los pacientes de ese estudio tratados con DMF presentaron menos eventos adversos cardiovasculares, respecto de los enfermos que recibieron HS (4.1% y 6.9%, respectivamente; p = 0.025). Este hallazgo sugiere que la diferencia en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares es más pronunciada en pacientes con riesgo subyacente elevado, como los sujetos con ERC. En el presente estudio también se observó que los pacientes tratados con DMF presentaron menos días con RAF, en comparación con los sujetos que recibieron HS.

En conclusión, el uso de DMF y de HD es eficaz y se tolera bien en pacientes con ADH, de manera independiente de la presencia de ERC no dependiente de diálisis; la incidencia de reacciones graves de hipersensibilidad, adjudicadas por comités independientes, fue baja en los dos grupos, y se demostró la no inferioridad del tratamiento con DMF. El mismo patrón se observó para las complicaciones cardiovasculares. Los resultados confirman la conveniencia de administración de DMF en una dosis de 1000 mg, respecto de hasta 5 dosis de HS, en términos de la seguridad global y cardiovascular.