Introducción

La morbimortalidad asociada con el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) ha disminuido desde la introducción de la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria, pero, aun así, la morbilidad residual es sustancial. La denominada área de riesgo (la extensión del miocardio afectada por la oclusión coronaria) es el principal determinante del tamaño final del infarto. Una proporción alta de los pacientes presentan insuficiencia cardíaca (IC), que se asocia con riesgo aumentado de muerte. Otro factor importante es el rescate miocárdico, esto es la extensión de miocardio isquémico que se recupera después de la reperfusión.

Paradójicamente, la restauración del flujo sanguíneo al área isquémica puede incrementar la lesión miocárdica. Los mecanismos fisiopatológicos de la lesión por isquemia/reperfusión (I/R) no han sido completamente aclarados, pero incluyen generación de especies reactivas del oxígeno, activación de mecanismos inflamatorios, sobrecarga intracelular de calcio y acidosis. Se estima que la lesión I/R puede ser responsable de hasta el 50% del daño miocárdico en el IAM.

Un proceso inflamatorio inadecuadamente regulado, con una remodelación miocárdica defectuosa, puede aumentar el tamaño final del infarto y llevar a la IC. Se han intentado varias estrategias terapéuticas para actuar sobre las vías inflamatorias. La citoquina proinflamatoria interleuquina 6 (IL-6) es un mediador inflamatorio importante en las coronarias, y puede contribuir a la lesión I/R en el IAM. El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une al receptor de IL-6 y bloquea la transmisión de señales. Está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoidea, la artritis juvenil idiopática y la arteritis por células gigantes; también se ha visto que brinda protección contra eventos cardiovasculares inducidos por el tratamiento con células T provistas de receptores de antígenos quiméricos.

Pacientes y métodos

Los autores llevaron a cabo recientemente un ensayo controlado con placebo y a doble ciego, en pacientes con IAM sin elevación del ST, asistidos en las primeras 72 horas después del IAM. Los pacientes recibieron una dosis intravenosa (i.v.) única de tocilizumab, lo que produjo el descenso de los marcadores inflamatorios y de la troponina T (marcador de la lesión I/R) a las 24 horas de administrado el fármaco.

Con estos resultados, los autores diseñaron el estudio ASSessing the effect of Anti-IL-6 treatment in Myocardial Infarction (ASSAILMI) para probar la hipótesis de que la administración precoz de tocilizumab aumenta el índice de rescate miocárdico en pacientes con IAMEST.

Se trató de un ensayo clínico de fase II, de ramas paralelas, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, llevado a cabo en 3 centros con alto número de ICP en Oslo, Noruega. Fueron incluidos pacientes de entre 18 y 80 años, con precordialgia de comienzo en las 6 horas previas, y con elevación del segmento ST en 2 derivaciones electrocardiográficas, congruente con IAM transmural. Los criterios de exclusión fueron: IAM previo, bloqueo de rama izquierda, shock cardiogénico, paro cardíaco con resucitación cardiopulmonar exitosa, administración de fibrinolíticos en las últimas 72 horas, insuficiencia hepática o renal, neoplasia, infecciones crónicas, enfermedades inflamatorias autoinmunes, enfermedad inflamatoria intestinal no controlada, inmunopatías, cirugía mayor en las 8 semanas previas y tratamiento con inmunosupresores. El protocolo fue aprobado por un comité regional de ética y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (relación 1:1) para recibir una dosis única i.v. de 280 mg de tocilizumab o un placebo durante el procedimiento de ICP. El criterio principal de valoración fue el índice de rescate miocárdico (IRM) (área en riesgo – tamaño del infarto/área en riesgo x 100), medido por resonancia magnética nuclear cardíaca (RMNc) entre 3 y 7 días después del procedimiento de ICP. Los criterios secundarios fueron: 1) tamaño final del infarto (% de la masa ventricular a los 6 meses); 2) obstrucción microvascular; 3) área bajo la curva (ABC) para troponina T; 4) proteína C-reactiva durante la hospitalización; 5) variaciones del propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP); 6) volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo (VFD-VI) a los 6 meses; 7) seguridad y tolerabilidad. El cálculo del tamaño muestral indicó 100 pacientes en cada grupo. Los participantes fueron evaluados al ingreso, al alta, a los 3 meses y a los 6 meses. La RMNc se repitió a los 6 meses.

El análisis de los datos fue hecho bajo la premisa de la intención de tratar. Los datos continuos se informaron como medias ± desviación estándar, o medianas con rango intercuartílico (RIC). Los datos categóricos se informaron como números y porcentajes. Las diferencias del VFD-VI entre los grupos (ajustados a los valores basales) fueron calculadas por ANCOVA. Las ABC para troponina T y para proteína C-reactiva se calcularon por el método cuadrático. Las diferencias entre los grupos se evaluaron con la prueba de la U de Mann-Whitney. La consistencia de los efectos del tratamiento se analizó en un modelo multivariado. Se informaron los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La significación estadística se fijó en un valor de p < 0.05 en pruebas bilaterales.

Resultados

El estudio fue llevado a cabo entre 2017 y 2020, y fueron incorporados 200 pacientes, de los cuales 195 estuvieron disponibles para el análisis final (99 en el grupo de tocilizumab, y 96 en el grupo placebo). Los datos demográficos y clínicos basales estuvieron equilibrados entre los 2 grupos. La ICP primaria fue realizada en todos los pacientes, excepto en 8, en quienes no se confirmó el IAM (5 en el grupo de tocilizumab, 3 en el grupo placebo). Ningún participante requirió revascularización coronaria de urgencia con injerto. Un total de 195 pacientes acudió a la visita de seguimiento a los 6 meses. No hubo fallecimientos en este período.

El IRM fue mayor en el grupo de tocilizumab que en el grupo placebo (69% ± 19% frente a 64% ± 21%; diferencia porcentual: 5.6%, IC 95%: 0.2 a 11.3; p = 0.04). El tamaño final del infarto fue 21% menor en el grupo de tocilizumab, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0.08). La extensión de la obstrucción microvascular fue significativamente menor en el grupo de tocilizumab (p = 0.03). El ABC de la troponina T fue menor en los pacientes tratados con tocilizumab (p = 0.13, no significativa). En cambio, la diferencia del ABC para la proteína C-reactiva fue significativamente menor en el grupo de tocilizumab (p < 0.001). No se encontraron diferencias en el VFD-VI ni en el NT-proBNP entre ambos grupos, a los 6 meses.

Se informaron, en el grupo de tocilizumab, 77 eventos adversos leves y 19 eventos adversos graves; en el grupo placebo, las cifras fueron 85 y 15, respectivamente (p = 0.57). No se registraron rupturas miocárdicas. Hubo 3 infecciones con tocilizumab, y 2 infecciones con el placebo.

Discusión y conclusión

Este estudio aleatorizado mostró que el tratamiento i.v. inmediato (< 6 horas) con el inhibidor del receptor de IL-6 tocilizumab puede mejorar el IRM en pacientes con IAMEST. El efecto parece estar limitado a aquellos con síntomas por más de 3 horas antes de la realización de la ICP. La extensión de la obstrucción microvascular fue menor en el grupo de tocilizumab, en comparación con el grupo placebo.

La inflamación parece estar involucrada en todos los estadios de la enfermedad aterosclerótica, desde la aparición de la lesión inicial hasta la evolución final de la placa (progresión, erosión, ruptura). La inflamación contribuye también a la lesión I/R luego de la revascularización. Algunas investigaciones previas han mostrado que los antiinflamatorios pueden reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria, pero el efecto del tratamiento antiinflamatorio sobre la lesión I/R ha sido explorado en forma limitada.

Los autores mostraron en el estudio ASSAILMI que el tocilizumab atenuaba la respuesta inflamatoria después del IAM sin elevación del ST, especialmente en pacientes a los que se realizaba una ICP, lo que sugiere acción sobre la lesión I/R. El presente estudio fue diseñado para evaluar la hipótesis de que la inhibición del receptor de IL-6 podía atenuar la respuesta inflamatoria que ocurre durante la reperfusión miocárdica luego de un IAMEST. Los autores asumieron que la reducción de la lesión I/R se reflejaría en mayor grado de rescate miocárdico. Los resultados confirman que el tocilizumab mejoró el IRM y redujo el grado de obstrucción microvascular. El tamaño final del infarto fue también menor en el grupo de tocilizumab, aunque el efecto del fármaco sobre la necrosis miocárdica fue más pequeño de lo que los investigadores habían especulado. Para los autores, la inclusión de IAM no anteriores, la aleatorización de los pacientes antes de evaluar el flujo en el vaso intervenido y la exclusión de los individuos con más de 6 horas de isquemia pueden haber contribuido a tamaños del área isquémica menores que lo esperado en el grupo placebo.

A pesar de haber seleccionado una dosis de tocilizumab en el rango bajo, la reducción de los valores de proteína C-reactiva en este grupo indica un efecto apreciable sobre la vía de la IL-6.

Los autores mencionan algunas limitaciones del estudio: 1) el IRM ha sido cuestionado por algunos expertos como indicador de cardioprotección; 2) el número de pacientes fue limitado; 3) los criterios de inclusión restrictivos pueden acotar la generalización de los resultados.

En conclusión, la administración precoz de tocilizumab dentro de las 6 horas de comenzados los síntomas, incrementó el rescate miocárdico en pacientes con IAMEST. El efecto parece haber estado limitado a individuos aleatorizados más de 3 horas después del inicio de los síntomas.